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¿Tiene hoy algún rol la terapia hormonal de reemplazo en la paciente tratada por cáncer ginecológico?

¿Tiene hoy algún rol la terapia hormonal de reemplazo en la paciente tratada por cáncer ginecológico?. Dr. Pedro M. Politi II Cátedra Farmacología, Facultad de Medicina, UBA Equipo Interdisciplinario de Oncología, Buenos Aires Primer Congreso Chileno de Ginecología Oncológica

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¿Tiene hoy algún rol la terapia hormonal de reemplazo en la paciente tratada por cáncer ginecológico?

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  1. ¿Tiene hoy algún rol la terapia hormonal de reemplazo en la paciente tratada por cáncer ginecológico? Dr. Pedro M. Politi II Cátedra Farmacología, Facultad de Medicina, UBA Equipo Interdisciplinario de Oncología, Buenos Aires Primer Congreso Chileno de Ginecología Oncológica Valdivia, Chile. Noviembre 2007

  2. Terapia hormonal de reemplazo, post-cáncer ginecológico Situación clínica relevante Evidencia relativamente limitada Hipótesis mecanística – biológicamente validada en mama y endometrio Impacto de la visión y opinión médica sobre TRH en general Escenarios definidos Post- cáncer mamario Post- carcinoma endometrial Post- cáncer ovárico Post- cáncer cervical Otros

  3. Terapia hormonal de reemplazo, post-cáncer ginecológico Quién puede recibirla?* Quién presenta riesgo elevado de eventos adversos por TRH?* Quién tiene potencial de beneficio por motivos adicionales al alivio de síntomas menopáusicos?* Enfoque: Según la fortaleza de la evidencia. Prioridad para ensayos clínicos controlados, aleatorizados. Estudios observacionales: Inferencias limitadas *Mendelson & Karas. N Engl J Med 2007; 356: 2639-41

  4. Terapia hormonal de reemplazo, post-cáncer ginecológico Escenarios definidos TRH* TRH** Post- ca mamario Contraindicada Riesgo mínimo Post- ca endometrial Controversia Riesgo mínimo Post- ca ovárico Insuf. Evidencia Sin datos Post-ca cervical y otros Insuf. Evidencia Sin datos p/ contraindic Evidencia: mayormente, ensayos observacionales: caso-control *Biglia N. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 2006;46(4):191-6 **Creasman WT. Curr Opin Oncol. 2005 Sep;17(5):493-9

  5. Terapia hormonal de reemplazo, post-cáncer ginecológico Problema clínico real e importante. Intensa controversia. Beneficio sintomático en tuforadas y atrofia vaginal Beneficio en prevención de fracturas osteoporóticas Riesgos y beneficios sobre aparato cardiovascular Riesgo tromboembólico Riesgo de carcinogénesis endometrial Riesgo de carcinogénesis mamaria Mayor densidad radiológica mamaria Escasos ensayos prospectivos, aleatorizados

  6. Resultados con TRH en el ensayo WHI N 16.608 postmenopáusicas 50-79 años, útero intacto EEC 0.625 + MAP 2.5 mg. Vs placebo. Seguimiento : 5.2 años Edad mediana: 63 años; sintomáticas: 10% HR IC 95 N Exceso* Enfermedad coronaria 1.29 1.02-1.63 286 7 Cáncer mamario 1.26 1.00-1.59290 8 Accidente cerebrovascular 1.41 1.07-1.85 212 8 Embolia pulmonar 2.13 1.39-3.25 101 8 Cáncer colo-rectal 0.63 0.43-0.92 112 - 6 Cáncer endometrial 0.83 0.47-1.47 47 Fractura de cadera 0.66 0.45-0.98 106 - 5 Mortalidad total 0.98 0.82-1.18 449 * Exceso absoluto de eventos por 10.000 mujeres/ año WHI. JAMA 2002; 288: 321-333

  7. Ensayos clínicos controlados - TRH vs placeboCríticas* Ensayo N Edad R exp Seg Notas WHI 16.608 63 EP; E 5 E en histerectomizadas, term a 7a HERS 2,763 67 EP 4.1 Con enferm coronaria. Con útero ERAS 309 65 EP; E 3.5 Enf coronaria documentada Sin efecto en eventos o angiografías Inicio TRH: a > 55 años en 89% ptes Potencial de enfermedad cardiovascular subclínica al inicio de WHI Poder estadístico para detectar potencial de reducción en eventos cardiovasculares y otros? HERS: Sin dif IAM, muerte CV. Mayor TEV: RR 2.89. Mejor lípidos WHI. JAMA 2004; 291: 1701-12 HERS. JAMA 1998; 280: 605-13 ERAS. NEJM 2000; 343: 522-9 * IMS Position Statement, 2004

  8. Perspectiva: TRH post-tratamiento de cáncer mamario o cáncer endometrial Ensayos clínicos aleatorizados versus placebo Todos, interrumpidos antes de incorporar N planeado HABITS Estocolmo GOG 137 Cáncer tratado Mama Mama Endometrio N Pacientes 434 378 1236 Seguimiento med 2.1 a 4.1 a 35.7 m TAM adyuvante 21% 52% RR Recaída 3.3 0.82 1.27 1.5-7.4 0.35-1.9 0.92-1.77 N casos 26 vs 3 11 vs 13 9 vs 8

  9. TRH post-tratamiento de cáncery otros ensayos aleatorizados de referencia Barakat. GOG 137. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592 Holmberg. HABITS. Lancet 2004; 363: 453-5 Von Schoultz. Estocolmo. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 533-5 WHI. JAMA 2002; 288: 321-333

  10. TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial precozEnsayo GOG 137 Criterios de inclusión Cáncer endometrial estadíos I y II Paciente recuperada de cirugía completa Dentro de 20 días de cirugía Con “indicación” de TRH: tuforadas, atrofia vaginal, riesgo cardiovascular u osteoporótico Función hepática normal Mamografía normal, o biopsia negativa de lesión mamográfica Consentimiento informado, escrito Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592

  11. TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial estadíos I y IIEnsayo GOG 137 Prospectivo, aleatorizado, versus placebo Estrógenos conjugados 0.625 mg (duplicable por tuforadas) Endpoints: recaída (sobrevida libre de progresión) y sobrevida 1236 pacientes post-histerectomía + muestreo ganglionar Distribución balanceada de factores de riesgo entre ramas Estrógeno solo (o placebo) por 3 años; seguimiento por 5 a. Incorporación se redujo al interrumpirse ensayo WHI en 2002 Ensayo cerrado prematuramente Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592

  12. TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial precozEnsayo GOG 137 Criterios de inclusión Cáncer endometrial estadíos I y II Paciente recuperada de cirugía completa Dentro de 20 días de cirugía Con “indicación” de TRH: tuforadas, atrofia vaginal, riesgo cardiovascular u osteoporótico Función hepática normal Mamografía normal, o biopsia negativa de lesión mamográfica Consentimiento informado, escrito Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592

  13. TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial precozEnsayo GOG 137 Criterios de exclusión Antecedente personal de cáncer (excepto cutáneo no-melanoma) Función hepática anormal o hepatopatía aguda Antecedente de tromboembolismo Terapia de reemplazo hormonal Consideraciones estadísticas Diseño: ensayo de no-inferioridad Poder de 90% para detectar diferencia de 50% en recaída Error tipo I: 0.10 Baja tasa de recaída estimada en estadío IA Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592

  14. TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial estadíos I y IIEnsayo GOG 137 Placebo TRH n = 618 n = 618 Edad mediana al diagnóstico 57 57 Menores de 40 a (%) 8.1 7.0 Estadío IA (%) 38.7 37.7     IB 49.1 49.5     IC 6.8 7.8        IIA 2.8 3.6     IIB 2.6 1.3 Grado 3 7.8 7.3 TAH 87.9 88.3 Invasión miometrio > 50% 8.8 9.4 RT post-op 8.1 11.2 Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592

  15. TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial estadíos I y IIEnsayo GOG 137 Placebo TRH n = 618 n = 618 Adherencia al tratamiento 50.1% 41.1% Discontinuaron tratamiento a 6m 3.3% 15.5% a 2 años 9.7% 45.6% Viva sin enfermedad, % 95.6 94.3 Viva con recaída 1.3 1.5 Muertes 3.1 4.2 Ca endometrio (n) 0.6 (4) 0.8 (5) Enf coronaria 0.6 0.8 Embolia pulmonar (n) 0.0 (0) 0.3 (2) Otras y desconocidas 1.8 2.6 Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592

  16. TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial estadíos I y IIEnsayo GOG 137 Tasa de sobrevida a 3 años: 96.5% Tasa de sobrevida libre de progresión a 3 años: 94.8% Riesgo relativo de recaída o muerte, TRH vs placebo: 1.27 (IC80%: 0.916-1.77) Identificaron correctamente qué tratamiento habían recibido: 77.1% de 323 pac en TRH; 62% de 306 pac en placebo Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592

  17. TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial estadíos I y IIEnsayo GOG 137.Sobrevida libre de progresión por estadío Progression-free (PF) survival by clinical/surgical stage Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592

  18. TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial estadíos I y IIEnsayo GOG 137.Sobrevida global por estadío Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592 Barakat, R. R. et al. J Clin Oncol; 24:587-592 26

  19. TRH y riesgo de cáncer mamariosegún fármaco utilizadoResultados del Estudio del Millón de Mujeres Estudio observacional. 1.084.110mujeres en G. Bretaña, edad50-64, enroladas entre 1996 y 2001 Información sobre uso de TRH e historia clínica La mitad de las mujeres usaron TRH. Cáncer de mama, incidencia 9.364, muertes 637 a 2.6 y 4.1 años Riesgo relativo incidencia muerte x Ca mama Usuarias actuales 1.66 (1.58-1.75) 1.22 (1.00-1.48) Ex- usuarias 1.01 (0.94-1.09) 1.05 (0.82-1.34) Estrógeno solo 1.30 (1.21-1.40) E + P 2.00 (1.88-2.12) Tibolona 1.45 (1.25-1.68) Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-27

  20. TRH y riesgo de cáncer mamariosegún fármaco utilizadoResultados del Estudio del Millón de Mujeres Escasa diferencia en resultados según: Tipo de estrógeno o progestínico Dosis Esquema continuo o secuencial Estrógeno solo – similar RR para oral, transdermal, o implante: 1.32, 1.24 y 1.65 En usuarias actuales, riesgo de cáncer mamario aumenta con años de uso. Con 10 años de TRH, Estrógeno solo: 5 casos extra por 1.000 usuarias E + P: 19 casos extra/ 1.000 Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-27

  21. TRH y riesgo de cáncer mamariosegún fármaco utilizadoLimitaciones del Estudio del Millón de Mujeres Estudio observacional – no un ensayo controlado Mujeres voluntarias en programa de screening en UK Perfil temporal de incidencia de cáncer mamario: Aparece en primeros años; desaparece en 1-5 años post uso Trombogénesis: riesgo dependiente de la edad Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-27

  22. TRH y cáncer ováricoEsquema y duración de exposición Sub-estudio del Ensayo de Cohorte Dieta y Salud, de NIH-AARP N 97.638 mujeres, 50-71. 214 Ca ovárico incidental E solo por < 10 a No asociado con Ca ovario E solo por >10 a RR 1.89 (1.22-2.95) Histerectomizadas 19.000 RR 1.70 (0.87-3.31) Con útero > 5a EP secuencial 3.09 (1.68-5.68) EP continuo 1.82 (1.03-3.23) Lacey. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1397-1405

  23. TRH y cáncer ováricoRol de tipo y duración de TRH Sub-estudio de ensayo de screening para cáncer mamario: Breast Cancer Detection Demonstration Project (cohortes) N: 44.241 mujeres, edad mediana 56.6 Uso de E solo RR 1.6 Uso por 10-19 años 1.8 Uso > 20 años 3.2 Incremento de riesgo en 7% por año de uso Uso E + P RR 1.1 Lacey. JAMA 2002; 288: 334-41.

  24. Hormonas y cáncer ovárico Análisis combinado de ensayos caso-control 12 ensayos USA* Reducción de riesgo: embarazo, lactancia, anticonceptivos Diferente impacto en mujeres mayores 4 ensayos europeos** Ca ovario Controles OR 1470 3271 Usó TRH alguna vez 8% 4.7% 1.71 Ensayo sueco*** 655 3899 ERT 1.43 Secuencial TRH 1.54 Combinada 1.02 * Whittemore. Cancer 1993; 71 (2S): 558-65 ** Negri. Int J Cancer 1999; 80: 848-51.*** Riman. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 497-504

  25. TRH, cáncer ovárico y farmacogenómica Estudio caso-control, Clínica Mayo. Cáncer epitelial esporádico Casos 503; controles 609 Estudio de polimorfismo genético, correlación con epidemiol. SNPs en 4 genes involucrados en metabolismo de estrógenos: CYP1A1, CYP1B1, COMT, SULT1A1 correlacionan con riesgo de cáncer ovárico. Mecanismo propuesto: formación de aductos con ADN Seller. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2536- 43

  26. Fármacos y suplementos dietarios en perspectiva Moduladores del receptor estrogénico Raloxifeno – ensayo STAR* vs tamoxifeno, quimioprevenc. N 19.747; 58ª RRs: mama invasivo 1.02; no-inv 1.40; endom 0.62; TEV 0.70 fracturas, cardiovasc y muertes: igual Diversas formulaciones de TRH: parche, E conjugados Fitoestrógenos: isoflavonas soja Terapia dirigida solamente a reducir tuforadas – Venlafaxina *Vogel. JAMA. 2006; 295:2727-41

  27. Terapia dirigida solamente a reducir tuforadas: Venlafaxina Superior a placebo, en pacientes con cáncer de mama N 221 Venlaf 37.5, 75 y 150 mg x 4 semanas (titular dosis) Reducción de tuforadas: dosis-dependiente Xerostomía, hiporexia, constipación Loprinzi. Lancet 2000; 356: 2025-26 Modestamente inferior a MAP MAP 400 mg IM x 1 vs Venlafaxina 37.5, luego 75mg /d. N 109 por rama. Seis semanas Reducción tuforadas 79% vs 55% Reducción en 50% 74% 46% Menor toxicidad con MAP Loprinzi. J Clin Oncol. 2006; 24: 1409-14

  28. Fitoestrógenos: isoflavonas Extraídos del trébol. Status regulatorio: suplemento dietario Amplio uso con intención de mitigar tuforadas menopáusicas Escasa o nula evidencia clínica que soporte su empleo Ensayo clínico aleatorizado, versus placebo, por 12 semanas Dos suplementos dietarios comerciales : Promensil (82 mg isoflavonas/d); Rimostil (57 mg/d) 252 mujeres postmenopáusicas recientes (3.3 + 4.5 años) Con 8 episodios de tuforadas diarias, en promedio Excluidas: vegetarianas, consumo de soja > 1 vez semanal, Medicamentos que interfieran con absorción de isoflavonas Sin diferencia en tuforadas, otros síntomas, o efectos adversos. Ensayo Isoflavone Clover Extract. Tice. JAMA 2003; 290: 207-14

  29. Fitoestrógenos: Soja Ensayo aleatorizado: extracto de soja en comp, versus placebo. En pacientes que completaron tratamiento por cáncer mamario. Diseño a doble ciego, cruzado. Dos segmentos de 4 semanas. Evaluación con encuesta y diario. N: 177 155 y 149 proveyeron datos utilizables Sin evidencia de beneficio respecto de placebo Preferencia de las pacientes al finalizar: 33% soja, 37% placebo, 31% ninguno Quella.J Clin Oncol. 2000 18: 1068-74.

  30. Fitoestrógenos y SILs cervicales- preliminar Relación con lesiones cervicales premalignas. Hawaii Caso-control. N 122 con SILs; 183 citol normal Historia clínica, anamnesis nutricional, tests HPV Quintiles según ingesta de fitoestrógenos Medición en plasma: Isoflavonoides - genisteína, gliciteína, daidzeina, O-dm-angolensina, y equol Flavonoides- hesperetina, naringenina Lignanos (enterodiol y enterolactone). Análisis multivariado con factores de riesgo conocidos. Asociación positiva con lignanos. OR 6.5 y 2.7 Fuentes dietarias: ajo, cebollas, pomelo Hernandez. Nutr Cancer 2004; 49: 109-24

  31. Terapia hormonal de reemplazo Quién puede recibirla? Impacto de la edad al inicio de TRH: precoz vs tradía WHI E+P aumento eventos cardiovasculares * WHI E en histerectomizadas: sin incremento. Potencial reducción en 50-59?. Interrumpido a 7 años ** Sub-estudio WHI-coronario CACS, 50-59; N 1064 *** Quién presenta riesgo elevado de eventos adversos por TRH? Quién tiene potencial de beneficio por motivos adicionales al alivio de síntomas menopáusicos? * Manson. N Engl J Med 2003; 349; 523-34 ** Anderson. JAMA 2004;291:1701-1712 *** Manson. N Engl J Med 2007; 356:2591-2602

  32. Terapia hormonal de reemplazo Esteroides sexuales tienen efectos complejos, sobre múltiples tejidos y mecanismos. Hipótesis “del timing” Ensayo ELITE: Early versus Late Intervention Trial with Estradiol No debería ser considerada una estrategia para prevenir enfermedad cardiovascular en mujeres; hay otras estrategias probadas, que son sub-utilizadas en mujeres Mendelson & Karas. N Engl J Med 2007; 356: 2639-41

  33. Terapia hormonal de reemplazo luego de cáncer Revisiones sistemáticas de la literatura. Todos reconocen limitaciones metodológicas en estudios analizados, pero… “Con excepción de meningioma, cáncer mamario y endometrial, no hay evidencia que TRH aumente el riesgo de recaída”* Biglia. Maturitas 2004; 48: 333-46 “Parece haber escaso riesgo – si hay alguno – en dar TRH a mujeres que han tenido cáncer mamario o endometrial. No hay datos que sugieran que la TRH está contraindicada en mujeres que han sido tratadas por cáncer cervical u ovárico” Creasman. Curr Opin Oncol 2005; 17: 493-9. “Una historia previa de adenocarcinoma cervical, en cambio, prohibe el uso de TRH” Levqur. J Reprod Med 2004: 49: 837-48.

  34. Terapia hormonal de reemplazo luego de cáncer ginecológico Hipótesis biológicas Conocida hormono-dependencia en cáncer mamario y endometrial Cáncer cervical Modelo murino transgénico de carcinogénesis cervical HPV-16 Dependencia de estrógeno * Estrógenos “se ligan a secuencias específicas … en regiones regulatorias transcripcionales del ADN del HPV” ** * Brake & Lambert. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 2490-5 ** Moodley. Int J Gynecol Cancer 2003; 13: 103-10

  35. TRH post-tratamiento de cáncer endometrial “La decisión de usar TRH en estas pacientes debería ser individualizada, sobre la base del potencial riesgo y beneficio para la paciente” Opinión del Comité de Práctica, American College of Obst and Gynecology Int J Gynaecol Obstet 73:283-284, 2001

  36. Recomendaciones actualizadas. Internat Menopause Soc TRH, parte de una estrategia general de estilo de vida (dieta, ejercicio, tabaco, alcohol) Informar y aconsejar sobre riesgos y beneficios en términos simples. Preferentemente, brindar números absolutos. No recomendar TRH sin clara indicación para su uso Titular hasta la mínima dosis efectiva Decisiones sobre duración de tratamiento, según evaluación y balance informado, ponderado. En general, E + P en mujeres con útero E vaginales por atrofia urogenital no requieren P Mujeres con ooforectomía bilateral pueden beneficiarse con suplemento androgénico Climacteric 10: 181- 194; 2007

  37. Terapia hormonal de reemplazo, post-cáncer ginecológico Escenarios definidos TRH* TRH** Post- ca mamario Contraindicada Riesgo mínimo Post- ca endometrial Controversia Riesgo mínimo Post- ca ovárico Insuf. Evidencia Sin datos Post-ca cervical y otros Insuf. Evidencia Sin datos p/ contraindic Post-sarcoma EE (ESS) Contraindicada*** Evidencia: mayormente, ensayos observacionales: caso-control *Biglia N. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 2006;46(4):191-6 **Creasman WT. Curr Opin Oncol. 2005 Sep;17(5):493-9 ***IMS. Climacteric 2001; 4: 181-93

  38. “ La opinión es un péndulo” Schopenhauer “En Dios creemos. Todos los demás, por favor, muestren los datos”

  39. En contacto… pedropoliti@gmail.com cancerteam@fibertel.com.ar www.cancerteam.com.ar

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