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II JORNADAS DE ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE CON HEPATOPATÍA VIRAL

II JORNADAS DE ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE CON HEPATOPATÍA VIRAL. “TRATAMIENTO DE HEPATITIS C RECEPTORES DE TRASPLANTE HEPÁTICO”. Luis Margusino Framiñán. Servicio de Farmacia. CHU “Juan Canalejo”. La Coruña. Marzo / Abril 2007. HCC: principal indicación de trasplante hepático.

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II JORNADAS DE ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE CON HEPATOPATÍA VIRAL

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  1. II JORNADAS DE ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE CON HEPATOPATÍA VIRAL “TRATAMIENTO DE HEPATITIS C RECEPTORES DE TRASPLANTE HEPÁTICO” Luis Margusino Framiñán. Servicio de Farmacia. CHU “Juan Canalejo”. La Coruña. Marzo / Abril 2007.

  2. HCC: principal indicación de trasplante hepático. • REINFECCIÓN POR VHC: prácticamente universal. INJERTO HEPÁTICO SANGRE VHC CEL. EXTRA- HEPATICAS ¿? VHC

  3. Infection “TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPÁTICO” Historia Natural de la Hepatitis C Recurrente Eliminación espontánea Hepatitis aguda Hepatitis crónica leve Hepatitis crónica agresiva 20-50% 20% 80% 20% Pre-TH Post-TH 1% 50% 20% 50%

  4. “TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPÁTICO” Historia Natural de la Hepatitis C Recurrente No Trasplante Postrasplante

  5. HEPATITIS C: PROGRESION A CIRROSIS PACIENTES NO TRASPLANTADOS PACIENTES TRASPLANTADOS 50% 40% 30% Probability of cirrhosis 20% 10% 0% 0 20 40 Years of infection Poynard, J Hepatol 2003 Gane, Liver Transpl 2003

  6. Supervivencia tras trasplante hepático por Cirrosis por VHC PACIENTE 1er INJERTO Wilcoxon Test p< 0.01 Wilcoxon Test p< 0.01 Organización Nacional de Trasplantes, 2005.

  7. RECIDIVA DE INFECCION POR VHC 90-95% 5-10% HEPATITIS AGUDA NO LESION / LESION MINIMA HEPATITIS CRONICA 20% - 40% a 5 años • Sexo. • Edad. • Raza. • Severidad. • Tiempo recurrencia. FORMAS GRAVES: Cirrosis Hepatitis colestásica fibrosante • Profilaxis rechazo. • CVP pretx. • CVP posttx. • CMV. • VIH.

  8. ¡¡¡ PROBLEMA !!! • Gran magnitud: elevado número de pacientes sometidos a trasplante hepático se encentran infectados por VHC. • Reinfección VHC inmediata y universal. • Modificación de la historia natural enfermedad: • nula eliminación espontánea del VHC. • mayor cronificación de la enfermedad. • presencia de una hepatitis crónica colestásica. • Aceleración de la historia natural de la enfermedad: • más rápida progresión de la fibrosis hacia cirrosis. • mayor tasa de descompensación. • menor supervivencia de injerto y paciente.

  9. ¡¡¡SOLUCIÓN!!! TRATAMIENTO ANTIVIRAL “Erradicación del VHC se asocia a una mejoría del pronóstico” • RVS (RNA-VHC - 6 meses tras el fin del tratamiento) : perdura 3 – 5 años – 90%. • Necrosis e inflamación mejoran y perduran desde el final del tratamiento. • Mejorías de fibrosis son evidentes tras 3 – 5 años del final del tratamiento. Bizollon T. Gut 2003; 52:283-7. Abdelmaleek MF. Liver Transpl. 2004; 10:199-207.

  10. RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) 90-95% TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE PRECOZ (‘preemptive’) TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

  11. RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) 90-95% TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE

  12. TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE • Todos los pacientes se encuentran el lista de espera de tx. hepático. • Entre un 70-80% de los pacientes están infectados por genotipo 1. • Estudios observacionales prospectivos o retrospectivos. • Sólo un estudio especifica que los pacientes son naïves al tratamiento. Se excluyen un alto porcentaje de pacientes por citopenias moderadas. • Regímenes posológicos y duración de tratamiento muy variables. • No se utiliza una variable común de resultados.

  13. TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE Autor Pacientes Tratamiento Duración RV Recurrencia (n/N) (media/mediana) (%) (%) Crippin 15/32 - IFNα2b 1 MU/dÍa (3) 8 semanas 33% 100% (2002) - IFNα2b 3 MU/3v-s (6) - IFNα2b 3 MU/3v-s (6) + RBV 400 mg/día Thomas 20/27 - IFNα2b 5 MU/día 14 meses 60% 67% (2003) Everson 102 - IFNα2b+RBV dosis crec. 6-12 meses 39% 48% (2003) Forns 30/50 - IFNα2b 3MU/día 12 semanas 30% 33% (2003) + RBV 800 mg/día Mtnez-Bauer 50 - PegIFNα2a/RBV < 6 meses 38% 33% (2006)

  14. TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE SELECCIÓN DE PACIENTES CON CIRROSIS-VHC PARA TRATAMIENTO BASADO IFN Consideración tratamiento Child-Pugh MELD Recomendado ≤ 7 ≤ 18 En casos seleccionados 8-11 18-25 No recomendado > 11 > 25 “First International Liver Transplantation Society Expert Panel Consensus Conf. on Liver Transpl. and Hepatitis C” Wiesner RH. Liver transplantation, 2003.

  15. TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE • Aplicabilidad: • - Cirrosis compensada (hepatocarcinoma). • - Cirrosis descompensada con buen perfil virológico. • · genotipos 2 ó 3. • · genotipos 1 ó 4, con carga viral baja. • - Sólo el 25% de pacientes VHC+ en lista de espera. • Tratamiento: • - PegInterferon + ribavirina hasta el trasplante. • Resultados: • - RNA-VHC negativo en el momento del trasplante: 20 - 60%. • Infección VHC recurrente: 33 - 100%. • RVS » 20-25 %.

  16. RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) 90-95% TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO

  17. TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO Objetivo Prevención de la infección recurrente por VHC. Autor Pacientes Tratamiento Duración RV Recurrencia (n/N) (media/mediana) (%) (%) Willems,B. 26 Altas dosis (6) 3 meses 0% - (2002) Bajas dosis (3) Placebo (7) Davis, G. 18 Altas dosis (6) 3 meses 0% - (2005) Bajas dosis (6) Placebo (6)

  18. RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) 90-95% TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE PRECOZ (“preemptive o anticipado”)

  19. TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADO • Autor Pacientes Inicio Tratamiento Duración Susp. ↓ dosis RVS • Singh 12/33 2 sem. IFNα 3 MU, 3v/s 6 meses - - 0% • Control • Sheiner 30/71 2 sem. IFNα2b 3 MU, 3v/s 1 año 27% - 0% • (1998) Control • Chalasani 26/54 3 sem. PegIFNα2a 180 mcg/s 1 año 31% - 8% • (2005) Control • Mazzaferro 36 3 sem. IFNα2b 3 MU, 3v/s 1 año 0% 50% 33% • + RBV 10 mg/kg • Sugawara 21/23 4 sem. IFNα2b 3-6 MU, 3v/s 1 año 29% 33% 39% • (2004) DV + RBV 400-600 mg/día • Shergill 51/124 2-6 sem. - IFNα2b ó PegIFNα2b 1 año 48% 77% 5% • (2005) - Idem + RBV (400-800) 91% 18%

  20. TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADO • Baja aplicabilidad por la situación basal del paciente (citopenias, IR). • Sólo la terapia de combinación obtiene resultados satisfactorios. • Se obtienen mejores resultados en trasplantes de donante vivo y en la infección por VHC≠1. • Muy baja tolerabilidad, requiriéndose modificaciones y suspensiones del tto. • Posibilidad de sobretratamiento.

  21. TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADO • AUTOR PACIENTES TRATAMIENTO RECHAZO p . • Singh 12/33 IFNα 3 MU, 3v/s 8% NS • Control 8% • Sheiner 30/71 IFNα2b 3 MU, 3v/s 57% NS • (1998) Control 56% • Chalasani 26/54 PegIFNα2a 180 mcg/s 12% 0,5 • (2005) Control 21% • Mazzaferro 36 IFNα2b 3 MU, 3v/s 0% • + RBV 10 mg/kg • Sugawara 21/23 IFNα2b 3-6 MU, 3v/s 26% • (2004) DV + RBV 400-600 mg/día • Shergill 51/124 - IFNα2b ó PegIFNα2b 11% • (2005) - Idem + RBV (400-800)

  22. TRATAMIENTO ANTIVIRAL ANTICIPADO O PREVENTIVO Recomendaciones generales • Podría considerarse en pacientes que requieren un retrasplante hepático secundario a una enfermedad recurrente por VHC progresiva o pacientes coinfectados con VIH. • Considerar los siguientes factores en el paciente candidato: • Estabilidad clínica del paciente (no durante su estancia en UCI). • Parámetros hematológicos adecuados. • No contraindicación a IFN y/o RBV. • Definir antes del inicio del tratamiento las variables para interrupción del tratamiento. • Extremar la precaución si se trasplanta otro órgano (corazón, riñón), por la probabilidad de incrementar la incidencia de rechazo.

  23. RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) 90-95% TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

  24. TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE POSTTX HEPÁTICO RVS IFN monoterapia 0 – 8% Wright-1994; Feray-1995;Gane-1998; Cotler-2001; Stravitz-2004; Saab-2004 RBV monoterapia 0% Gane-1998 PegIFNα2a monoterapia 12% Chalasani-2005 IFNα2b+RBV 5 - 30% Vera-2001; Shakil-2002; Lavezzo-2002; Firpi- 2002; Samuel- 2003; Bizollon-2003; Burra-2006;

  25. TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE POSTTX HEPÁTICO

  26. TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE Recomendaciones generales • Es la estrategia terapéutica de elección en el entorno del trasplante hepático. • Tratamiento elección: Peginterferón + Ribavirina. • Tratar a los pacientes en la fase crónica cuando se evidencie fibrosis. • Utilizar factores de crecimiento más precozmente que en el paciente inmunocompetente, principalmente EPO.

  27. RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) 90-95% TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE PRECOZ (‘preemptive’) TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

  28. RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) 90-95% TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE PRECOZ (‘preemptive’) TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

  29. RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) 90-95% TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

  30. ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO 1.- Criterios de selección los pacientes. 2.- Selección del tratamiento antiviral combinado. 3.- Régimen posológico. 4.- Duración del tratamiento. 5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento. 6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento. 7.- Utilización de terapias soporte.

  31. ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO 1.- Criterios de selección los pacientes. • Lista espera : 3-4 meses. • Child  7. • No citopenias moderadas. • No depresión. • No insuficiencia renal. • Cirrosis no descompensada. • Genotipos 2 ó 3 ( 1 y  CVP). TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE • HCC recurrente. • > 6-12 meses post-tx hepático. • Evidencia progresión fibrosis. • Fibrosis  2. • No contraindicaciones tto. • Factores predictivos + respuesta. TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

  32. ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO • 1.- Criterios de selección los pacientes. • 2.- Selección del tratamiento antiviral combinado: • Peginterferón alfa2a ó Peginterferón alfa2b p 41 % + 52% NS • Ribavirina Ribavirina Palau A, et al. Gastroenterol Hepatol. 2007; 30 (Supl 1): 119-89.

  33. ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO • 1.- Criterios de selección los pacientes. • 2.- Selección del tratamiento antiviral combinado. • 3.- Régimen posológico: • Peginterferón alfa2a ..... 180 mcg/semana. • Peginterferón alfa2b ..... 1,5 mcg/kg/semana. • Ribavirina ..... 800-1200 mg/día (ajustada IR)

  34. ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO 1.- Criterios de selección los pacientes. 2.- Selección del tratamiento antiviral combinado. 3.- Régimen posológico. 4.- Duración del tratamiento: TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE • Hasta el trasplante hepático. • (Modulación momento trasplante). • Genotipos 1 ó 4: 48 semanas. • (RVT) • Genotipos 2 ó 3: 24 semanas • (RVT) TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

  35. ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO 1.- Criterios de selección los pacientes. 2.- Selección del tratamiento antiviral combinado. 3.- Régimen posológico. 4.- Duración del tratamiento. 5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento: PCR RNA-VHC TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE • CVP pretrasplante hepático. • CVP post-tx inmediato. • CVP 6 meses post-trasplante. TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C) • CVP temprana (semana 12). • CVP fin de tratamiento. • CVP 6 meses fin tratamiento.

  36. ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO • 1.- Criterios de selección los pacientes. • 2.- Selección del tratamiento antiviral combinado. • 3.- Régimen posológico. • 4.- Duración del tratamiento. • 5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento. • 6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento: • Sintomatología general: síndrome pseudogripal, respiratorio, digestivo.... • Administración: inflamación y enrojecimiento. • Anemia, leucopenia y trombopenia. • Parámetros de coagulación. • Depresión:utilización de antagonistas de recaptación serotonina/reducción • dosis IFN o suspensión temporal. • Infecciones: suspensión temporal o definitiva. • Función hepática: suspensión en caso de deterioro confirmado por biopsia. • Rechazo: Suspensión permantente de tratamiento.

  37. ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO • 1.- Criterios de selección los pacientes. • 2.- Selección del tratamiento antiviral combinado. • 3.- Régimen posológico. • 4.- Duración del tratamiento. • 5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento. • 6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento. • 7.- Utilización de terapias soporte: • Anemia ..... Sintomática ó  Hb basal de 3 g/dl. EPO 40.000 ui/semana hasta Hcto. 36% o Hb basal. Considerar reducción 50% RBV o suspensión si no respuesta. • Neutropenia ..... Leucocitos < 1000 cel/ml. G-CSF 5 mcg/kg/semana hasta resolución. Considerar reducción IFN.

  38. RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO Otros posibles tratamientos • Tratamientos indefinidos. • Retrasplante hepático. Muchas gracias.

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