José Salomão Schwartzman

José Salomão Schwartzman

Síndrome doX-frágil José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil • é a forma herdada mais comum de deficiência mental; pode causar também dificuldades de aprendizagem e comportamentais • causada pela repetição (+ de 200) CGG (citosina e guanina) no gene FMR1 localizado no braço longo do cromossomo X • o fenótipo foi descrito em 1943 por Martin e Bell José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil • esta condição é responsável por 30% dos casos de deficiência mental ligada ao cromossomo X • até o momento foram identificadas 105 síndromes ligadas ao cromossomo X que cursam com DM (Lubs et al., 1996) • foram identificadas duas desordens associadas a sítios frágeis na área Xq27.3: • FRAXE: habitualmente associada a formas mais leves de DM • FRAXF: que não cursa, obrigatoriamente DM • para a correta identificação da desordem presente é necessário o teste de DNA José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil • Lubs (1969) foi o primeiro a identificar um sítio frágil no cromossomo X • Sutherland (1977) mostrou a importância de se cultivar as células em meio deficiente em ácido fólico • Turner et al. (1980) reconheceram a associação de macroorquidismo, deficiência mental e um sítio frágil no cromossomo X como constituindo uma condição clínica distinta José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil em 1991 foi identificado um defeito ( uma mutação) no gene FMR1 que determina a síndrome do X-frágil este gene é responsável pela codificação de uma proteína essencial (FMR1) para o funcionamento normal do cérebro José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil • a expressão da proteína FMR1 parece ser mais abundante em neurônios e testículos o que sugere que ela desempenhe alguma função especial nestes tecidos • em ratos (Witt et al., 1995) elevadas concentrações foram assinaladas nas sinapses, principalmente em áreas envolvidas com sinaptogênese no hipocampo, córtex cerebral e cerebelo • a síntese desta proteína parece aumentar quando os animais são criados em ambientes enriquecidos, levando à modificações nas estruturas sinápticas José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil • há evidências de que a proteína FMR1 é importante no processo de poda das conexões neuronais que ocorre no processo normal de desenvolvimento • o maior tamanho do hipocampo, núcleo caudado e tálamo, descrito em pacientes com X(fra) é consistente com uma alteração localizada do processo de poda José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil estima-se que esta condição afete 1: 2 000 homens e 1:4 000 mulheres 1:260 mulheres é portadora da pré-mutação na Inglaterra (Webb et al., 1986; 1991) encontrou-se a prevalência de 1:1 040 crianças em idade escolar; posteriormente corrigiu-se este número para 1:2 200 em Quebec (Rousseau et al., 1995) encontraram pré-mutação em 1:259 mulheres doadoras de sangue; em 1996 os mesmos autores encontraram pré-mutação em 1:755 homens da população geral em Quebec José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil • processo de antecipação foi identificado nesta condição • filhas de homens portadores assintomáticos não demonstram DM enquanto que mulheres portadoras têm risco de 30% de terem filhas com a síndrome do X-frágil com o risco de descendentes afetados aumentando a cada geração • mulheres com pré-mutação não são comprometidas do ponto de vista cognitivo mas a pré-mutação tem uma grande probabilidade de se expandir para uma mutação em gerações subseqüentes • expansão para mutação completa ocorre apenas quando a pré-mutação é transmitida por uma mulher • homens portadores transmitirão apenas pré-mutação porem todas as suas filhas serão portadoras da mesma José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil a proporção de células afetadas varia de menos de 5% a mais de 60%; em média, entre 10% e 40% 40% a 50% dos heterozigotos são X-frágil negativos hoje contamos com a possibilidade do diagnóstico molecular José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil • a combinação CGG (citosina, guanina, guanina) se repete de 6 a 52 vezes na população normal, em portadores (pré-mutação) de 53 a 200 vezes enquanto que em indivíduos afetados repetem-se mais de 230 vezes, freqüentemente, mais de 1 000 • nos portadores da mutação completa a proteína FMR1 não é produzida e sua ausência causa a síndrome do X-frágil José Salomão Schwartzman

cromossomo X normal gene FMR-1 pré-mutação mutação >230 José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil: fenótipo • macroorquidismo • características faciais: • macrocefalia • face longa e estreita • mandíbula proeminente • orelhas compridas • filtro longo • lábio superior fino • palato arqueado • mal oclusões • ptose palpebral José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil: fenótipo • frouxidão articular • pés planos • hérnias • pectus excavatum • pele lisa José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil: fenótipo • a estatura costuma ser aumentada na infância mas diminuída na vida adulta • disfunção hipotalâmica tem sido descrita e seria responsável pelas anormalidades no crescimento e macroorquidismo • já foi descrito o fenótipo Sotos na síndrome do X-frágil • nas mulheres, as alterações fenotípicas descritas são mais freqüentes naquelas com os maiores prejuízos cognitivos José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil: fenótipo • otites médias recorrentes • sinusites • prolapso da válvula mitral (50% dos casos) • deslocamentos articulares e hérnias são comuns • convulsões (20% dos casos) • distúrbios do sono • estrabismo (30% a 40% dos casos) José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil: fenótipo • deficiência mental é a manifestação mais importante • mais severa em homens, com QI em torno de 40 • o QI parece declinar • prejuízos viso-perceptuais • dispraxias e desajeitamento motor José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil: fenótipo comportamental • comportamentos “autísticos”: flapping, pobrecontacto visual, perseveração e defensibilidade táctil • impulsividade • curto período de atenção • hiperatividade • em ambientes muito estimulantes tornam-se hiper-alertas José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil: fenótipo comportamental • muitos pacientes apresentam características de autismo mas não se enquadram nos critérios diagnósticos aceitos • aproximadamente 15% dos homens com x-frágil têm autismo e aproximadamente 6% dos homens com autismo têm X(fra) • 12% das mulheres autistas têm X(fra) José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil: fenótipo comportamental • TDA+H está presente na maioria dos homens e em 1/3 das mulheres com X(fra) • a maioria das meninas com X(fra) demonstra timidez e ansiedade social • alterações do humor são comuns da mesma forma que episódios de birra e agressividade José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil: fenótipo comportamental • 50% das mulheres com a mutação completa têm deficiência mental • as que apresentam a mutação completa e não têm DM apresentam um perfil cognitivo que parece ser consistente quanto ao padrão porem variável quanto ao grau de severidade: • déficits em habilidades viso-espaciais e matemáticas • boas habilidades verbais José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil: fenótipo comportamental • indivíduos com a pré-mutação podem apresentar algumas características fenotípicas da condição apesar de serem normais do ponto de vista cognitivo • Franke et al. (1996) descreveram incidência aumentada de desordens de ansiedade em mulheres com a pré-mutação • mulheres com a pré-mutação podem ter orelhas proeminentes e outras alterações físicas habitualmente associadas ao X(fra) José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil: fenótipo comportamental • Dorn et al. (1994) relataram incidência aumentada de problemas do tipo: TDA+H, alcoolismo, sintomas obsessivo-compulsivos e déficits sociais em pais portadores comparados a pais não portadores • Hagerman et al. (1996) descreveram 3 pacientes do sexo masculino com pré-mutação (CGG entre 130 e 210 repetições) com TDA+H, dificuldades acadêmicas sem deficiência mental, timidez e orelhas proeminentes; os 3 apresentavam níveis de FMR1 ligeiramente diminuídos (entre 70% e 90% dos níveis normais) José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil: achados neuroanatômicos • em 14 homens e 12 mulheres estudados foram observados volumes diminuídos do volume cerebelar posterior (particularmente lóbulos VI e VII) • foram descritos aumentos no tamanho do núcleo caudado, hipocampo e ventrículos laterais José Salomão Schwartzman

Síndrome do sítio frágil do cromossomo X (fra-X) José Salomão Schwartzman

Síndrome do X-frágil 22 anos José Salomão Schwartzman

Irmãos com a síndrome do X-frágil José Salomão Schwartzman

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