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EPATITI VIRALI

EPATITI VIRALI. Virus Famiglia Genoma Trasmissione. HAV Picornaviridae RNAss + orofecale. HBV Hepadnaviridae DNA ds parenterale. HCV Flaviviridae RNA ss + parenterale. HDV Flaviviridae RNA ss + parenterale. HEV Caliciviridae RNA ss + orofecale.

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EPATITI VIRALI

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Presentation Transcript

  1. EPATITI VIRALI Virus Famiglia Genoma Trasmissione HAV Picornaviridae RNAss + orofecale HBV Hepadnaviridae DNA ds parenterale HCV Flaviviridae RNA ss + parenterale HDV Flaviviridae RNA ss + parenterale HEV Caliciviridae RNA ss + orofecale HGV Flaviviridae RNA ss + parenterale

  2. VIRUS DELL’EPATITE B (Scoperte scientifiche) 1) 1963 Blumberg Antigene Australia (HBsAg) 2) 1973 Dane particelle virali 3) Kaplan polimerasi virale 2) 1979 Rutter et al. clonaggio e sequenziamento del genoma virale

  3. HEPADNAVIRIDAE Caratteristiche comuni 1-DNA a doppio filamento circolare incompleto 2- Genoma “compatto” con regioni di overlapping 3- Proteina virale P con attività di Polimerasi/Trascrittasi inversa legata covalentemente al filamento negativo di DNA 4- Produzione di un RNA pregenomico intermedio nella replicazione del genoma virale 5- Produzione eccedente di particelle subvirali non infettanti 6- Ristretto spettro d’ospite 7- Pronunciato tropismo per gli epatociti 8- Infezioni persistenti

  4. FAMIGLIA HEPADNAVIRIDAE Avihepadnavirus  Virus Ospite HEPADNAVIRIDAE DHBV Anatra HHBV Airone GHBV Oca CHBV Gru WHV Marmotta GSHV Scoiattolo gigante Orthohepadnavirus AHV Scimmia antropomorfa HBV Uomo

  5. HBV Hepadnaviridae (epatite dello scoiattolo, dell’anatra e del woodchuck) FAMIGLIA Blumberg IDENTIFICAZIONE Uomo – scimmia (tropismo = fegato – pancreas) non nel babbuino OSPITE Sferica (42nm = particella di Dane) STRUTTURA + INVOLUCRO PERICAPSIDICO DNA, parzialmente ds circolare, 3,200 Kbp (+strand = 50-80% -strand)* GENOMA COLTIVAZIONE IN VITRO limitata STABILITA’ A: Congelamento: + Calore = + Etere = + pH acido = +

  6. Caratteristiche chimico-fisiche dei virioni 1-Resistenza agli acidi: pH 2,4 per 6 ore 2-Resistenza al calore: 30°C per 6 mesi 60°C per 10 ore 98°C per 1 minuto 3-Inattivazione parziale quando la carica virale è alta Caratteristiche biologiche dei virioni 1-HBV cresce su colture primarie e fetali di epatocita 2-Coltivazione in vitro è difficoltosa perché questo virus non cresce su colture continue

  7. Genotipi 1-Genotipo A e D Europa 2- Genotipo D ed E Africa 3- Genotipo B, C, D Asia 4- Genotipo C Australia 5- Genotipo B Alaska 6- Genotipo F, G, H America Centrale e Sud Serotipi Epitopo 1: a (determinanti di gruppo tipo-specifici) HBsAg Sottotipi (ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr,adw2, adw4, adr1) Epitopo 2: d ; y Epitopo 3: w; r Serotipi: adw adr ayw ayr

  8. Organizzazione delle ORFs 0 1000 2000 3000 3220 Kbp core preS1 S precore preS2 Polymerase X X start Esperimento di Summers & Mason (1982) HBV si comporta come un retrovirus al contrario La sintesi del filamento negativo è resistente all’actinomicina D La sintesi del filamento positivo è sensibile all’actinomicina D Identificazione di ibridi DNA/RNA

  9. Trascritti virali mRNA subgenomici mRNA 2.1 Kb ORF S/ pre S2 mRNA 2.4 Kb ORF pre S1 mRNA 0.7 Kb ORF X mRNA genomici ORF pre C/ C mRNA 3.5 Kb ORF C/P mRNA 3.2 Kb mRNA pg

  10. Proteine dell’envelope ORFs: Pre-S1/Pre-S2/S Pre-S1 RNA (2.4kb) Pre-S2/S RNA (2.1kb) LHBs PreS1 PreS2 S MHBs S PreS2 S SHBs S

  11. Proteine del capside e polimerasi ORFs: Pre-C/C/C-P/ ORF PreCore mRNA Pregenomic RNA (3.5kb) Monocistronic Cytosol C Arg Bicistronic 1 or 2 copies P25 Golgi protease Core Pre C P21 HBcAg 180 copies Polymerase 90kD P16, P18, P20 Secreted as HBeAg

  12. POLIMERASI VIRALE Terminal Protein POL/RT Spacer RNaseH 1 845 a.a. 183 349 692 • Funzione della polimerasi : • Terminal Protein: dominio NH2 terminale che lega 5’ filamento – • Spacer • Pol/RT: Polimerasi e Retrotrascrittasi • RNAase H: degradazione RNA nell’ibrido DNA/RNA

  13. Incapsidamento RNA pregenomico Sequenzae

  14. PATOGENESI Infezione primaria Infezione acuta Asintomatica Epatite fulminante (1%) Infezione Cronica (9%) Risoluzione della malattia (90%) Persistente Riattivazione Risoluzione della malattia (50%)

  15. AZIONE DI FARMACI ANTIVIRALI A LIVELLO DELLA POLIMERASI

  16. HBV 1. VACCINO INATTIVATO Plasma umano Ultracentrifugazione cromatografia Isolamento particelle incomplete sferiche 22nm Inattivazione chimica e al calore 2. VACCINO SINTETICO Plasmide con gene HBsAg in Saccharomyces cerensiae lisato cromatografia HBsAg Sterilizzazione per filtrazione inattivazione IMMUNOGLOBULINE ANTI HBV (H BIG)

  17. PROTEINA HBV X Dominio di Transattivazione Domino Regolatorio X NH2 CO2H

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