Trabajo publicado en ilustrados La mayor Comunidad de difusión del conocimiento

1. Trabajo publicado en www.ilustrados.com La mayor Comunidad de difusión del conocimiento Organización de los servicios de Salud en Genética en Cuba Dra. Mabel Domínguez Mena Dra. Maria Esther Santana HernándezDra Dione Justo Sanchez Dr. Carlor Rafael Carrillo Martinez mabel@giron.sld.cu CENTRO DE DESARROLLO MUNICIPAL DE LA GENÉTICA 2005

2. Es importante que usted conozca que la actividad de la Genética Medica en Cuba, iniciada como especialidad después de 1959, se revitalizó a mediados de la década de los 80, con la formulación del Programa Cubano para la Prevención de Malformaciones Congénitas y Enfermedades Hereditarias y la extensión de servicios de Genética Clínica a todas las provincias del país .

3. PROGRAMAS DE GENÉTICA : • Programa de prevención de la anemia por hematíes falciformes. • Programa de alfafetoproteína en suero materno. • Diagnóstico de malformaciones por ultrasonido. • Programa de diagnóstico prenatal cromosómico por AEM. • Programa de detección precoz de la fenilcetonuria. • Programa de detección de cardiopatÍas congénitas.

4. PROGRAMA DE DIAGNÓSTICO PRENATAL DE ANEMIA POR HEMATÍES FALCIFORMES. La Hb A: está constituida por dos cadenas  y dos . Las cadenas están formadas por 141 aminoácidos (aa) y están codificadas por un par de genes estructurales localizados en el cromosoma 16, por lo que en individuos diploides existen cuatro copias de genes . Las cadenas  están formadas por 146 aa y están codificadas por un gen estructural ligado al cromosoma 11 por lo que en total hay dos copias de este gen. Precisamente en este último gen es donde se localiza la mutación responsable de la sicklemia o anemia por hematies falciformes.

5. Existen mutaciones que provocan una sustitución de un aa por otro en la cadena polipeptídica y la repercusión fenotípica de este cambio depende en gran medida de la importancia funcional de dicho aa en el polipéptido y de las propiedades químicas del nuevo aa. Precisamente un ejemplo de este tipo de cambio en el DNA es el que ocurre en la sicklemia, donde en la segunda posición del sexto codón del gen de las cadenas  se sustituye la adeninapor una timina, lo que genera que en el RNAm en vez del codón que codifica el ácido glutámico, codifica valinay da lugar a la Hb S y en la HbC en la mismo codon se cambia guanina por adenina y se genera Lisina .

6. Esquema de los cambios de bases en el triplete del ácido glutámico que ocasionan las Hb S y C. mutación ------> GUA Hb S (valina) Hb A GAA (ácido glutámico) mutación -------> AAA Hb C (lysina)

7. La mutación que causa la hemoglobina S tiene un carácter recesivo, es por ello que cuando se presenta en heterocigosis (AS) el individuo es asintomático y se conoce como "portador de sicklemia", mientras que la enfermedad se expresa en los casos en que los alelos mutados están en estado homocigótico (SS). También una persona puede ser doble heterocigota para los alelos S y C, situación que también tiene repercusión fenotípica.

8. La polimerización o gelificación de la Hb S en estado desoxigenado para formar un gel extremadamente viscoso, es el evento fisiopatológico primario en la enfermedad

9. PROGRAMA NACIONAL DE PREVENCIÓN DE LA ANEMIA POR HEMATÍES FALCIFORMES: • Premisas para su instauración: • - Elevada frecuencia de portadores en la población cubana: 3% en las provincias del occidente y centro del país y entre 6 y 8% en las provincias orientales, en base a la cual se espera el nacimiento de aproximadamente 100 enfermos cada año. • - Gravedad de la enfermedad. • - Carencia de un tratamiento efectivo. • - Disponibilidad de un método sencillo para la detección de portadores. • - Existencia de una infraestructura tecnológica y de recursos humanos para la realización del diagnóstico prenatal molecular. • Existencia en el país de un sistema de salud encargado de la ejecución del programa. • Se indica en la captación del embarazo

10. GESTANTE CON Hb AS o ACSE ESTUDIA AL ESPOSO • Esposo AA se finaliza el estudio • Esposo AS o AC se indica DPN Entre las 16 y 20 semanas

11. PROGRAMA DE DIAGNÓSTICO PRENATAL DE DTN POR AFP. • Características de la AFP • Contiene alrededor de un 4.3 % de hidratos de carbono, 3 % de azúcares no nitrogenados, 14.7 % de nitrógeno, azufre 1.7 %. • Contiene 18 aminoácidos, aproximadamente. • -Los ácidos grasos: Son los determinantes de la movilidad electroforética.

12. FUNCIONES • Rol osmótico en el mantenimiento del volumen intravascular de la circulación fetal. • Función inmunorreguladora en la protección del feto del ataque inmunológico por parte de los anticuerpos de la madre. • Transporte de ácidos grasos por el plasma fetal. • Favorece la multiplicación celular a modo de hormona de crecimiento????

13. SÍNTESIS DE AFP La AFP ha sido detectada en 18 especies de mamíferos y en el hombre es sintetizada fundamentalmente por el hígado y el saco vitelino Luego de la concepción en los días 32 y 35 se produce la AFP en el saco vitelino, superando al hígado en su producción. En la sexta semana alcanza su pico máximo, alrededor de las 8 semanas comienza a descender hasta desaparecer aproximadamente a las 11.5 semanas. La máxima actividad sintetizadora de AFP en el hígado fetal tiene lugar entre las semanas 17 y 20 de gestación.

14. En suero materno sus concentraciones aumentan con la edad gestacional hasta alcanzar un pico entre las semanas 28 y 33 descendiendo hacia el final del embarazo, aclarándose totalmente del suero materno hasta niveles inapreciables a los 20 días postparto.

15. Existe un importante gradiente entre el suero fetal, el líquido amniótico y el suero materno, por lo que pequeñas cantidades de suero fetal que contaminen el líquido amniótico provocan importantes elevaciones de la AFP en el suero materno. • La AFP se halla en líquido amniótico en embarazadas normales y difunde a través de las membranas fetales y la placenta hacia la circulación materna. • En el recién nacido la concentración de AFP es de 13-86 ug/ml y desciende hasta 2 ng/ml a los 2 años. • El 60% de las proteínas del líquido amniótico son aclaradas por deglución fetal Como podrá razonar usted cualquier alteración que afecte la deglución fetal, producirá un aumento de la AFP tanto en suero como en líquido amniótico. • En la práctica común cuando se obtiene una muestra de líquido amniótico por amniocentesis, no es solo para ejecutar un estudio citogenético sino se utiliza también para determinar los niveles de AFP con el objetivo de detectar malformaciones fetales abiertas como defectos del tubo neural y de pared abdominal.

16. El momento para determinar los valores de AFP en líquido amniótico y en suero materno es entre las 15 y 19 semanas de gestación. En la actualidad utilizamos la amniocentesis para determinar valores de AFP en líquido amniótico solo en casos de dificultades en la imagen ultrasonográfica por mal posición fetal u otro criterio del ecografista con el fin de corroborar el aumento de la misma lo que sería indicativo de insistencia ultrasonográfica en busca de malformación fetal. En Cuba el valor estimado en suero materno es: inferior 0.2 MoM y superior 2.0 MoM,

17. Existen situaciones que se presentan con valores elevados de AFP en su mayoría confirmables por examen ultrasonográfico como son: 1.-Defectos de cierre del tubo neural (DTN). 2.-Defectos de pared abdominal (onfalocele o gastrosquisis). 3.-Embarazo múltiple 4.-Aborto en curso o amenaza de aborto 5.-Anomalías placentarias 6.- Otras malformaciones congénitas tales como: a) Hidrocefalia b) Riñon poliquístico c) Nefrosis congénita d) Atresia duodenal d) Higroma quístico e) Tetralogía de Fallot

18. Los DTN constituyen el defecto congénito fundamental en que debemos pensar ante una AFP elevada. • Cuando el defecto ocurre en la porción anterior del tubo neural aparece la Anencefalia y cuando se localiza en la región media o caudal da lugar a la espina bífida. • Por supuesto que el programa de AFP en suero materno ha permitido el diagnóstico prenatal de estas malformaciones y la terminación electiva del embarazo en aquellas parejas que lo han decidido. • El diagnóstico de los DTN también permite un correcto asesoramiento genético a la pareja en relación con la conducta reproductiva posterior. • Diversos estudios realizados hasta la fecha han probado que la suplementación con Ácido Fólico (5 mg) durante los tres meses previos a la concepción y durante los tres meses posteriores a esta disminuye de forma muy importante el riesgo de recurrencia de la enfermedad. • Las malformaciones fetales no son las únicas causas de esta variación, ni la principal de AFP elevada en suero materno

19. Es necesario tener en cuenta otras causas que pueden variar los niveles de AFP como son: • Errores en cuenta • Amenaza de aborto • Oligoannios • Rotura prematura de membranas • Habito de fumar, tienden a aumentar el alfa feto • Sexo fetal: fetos masculinos tiende a aumentar los niveles de esta proteína • Peso materno, las mujeres de mayor peso tienen menores niveles de AFP • En las embarazadas diabéticas los valores tienden a ser menores que las no diabéticas • Las hipertensas por dificultades en la transferencia placentaria, pueden disminuir el alfa feto.

20. EXISTEN ALGUNAS ENFERMEDADES MATERNAS QUE PUEDEN PRODUCIR AUMENTO DE LA AFP, DENTRO DE LAS CUALES PODEMOS CITAR: 1.- Hepatopatías maternas 2.- Tumor gastrointestinal 3.- Tumor de células germinales 4.- Infección herpética 5.- Persistencia hereditaria de AFP (muy raro)

21. Ante una embarazada con AFP elevada primero se debe hacer una correcta valoración clínica y ultrasonográfica de la gestante, si luego de esto no se detecta ninguna alteración que nos pudiera dar explicación a esa variación en los niveles de AFP, se concluye en estos casos como un valor elevado no explicado (falso positivo), y se siguen con una estrecha vigilancia ultrasonográfica. Se establece en estos casos la realización de ultrasonografía evolutiva, al tener en cuenta que la AFP es un útil marcador de bienestar fetal y que según diferentes autores que han estudiado el seguimiento de estas embarazadas, han encontrado mayor frecuencia de pérdidas fetales, anomalías placentarias, CIUR, parto pretérmino, bajo peso al nacer y anomalías congénitas no cromosómicas, lo cual pudiera relacionarse con una alteración no diagnosticable que fuera la causa de la alteración de la AFP y el desarrollo fetal.

22. ANTE UN VALOR BAJO DE AFP EN QUE SITUACIONES PENSARÍA. Citaremos a continuación las condiciones que pueden causar valores bajos de AFP: 1.-Aborto diferido 2.-Pseudociesis 3.-Mola Hidatiforme 4.-Baja no explicada 5.-Cromosomopatías 6.- Error en cuenta

23. PROGRAMA NACIONAL DE DIAGNÓSTICO PRENATAL CITOGENÉTICO (DPC). • A qué gestantes deben ser indicados los estudios citogenéticos prenatales • Edad materna igual o superior a 38 años. • Hijo anterior con un síndrome de Down u otra enfermedad cromosómica conocida o sospechada. • Cuando uno de los miembros de la pareja porta una aberración cromosómica estructural balanceada. • Mujer portadora obligada o probable de una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. • Gestante con riesgo elevado de cromosomopatía de acuerdo al triple pesquizaje en base a edad materna, valores de alfafetoproteina (AFP) y gonadotropina coriónica humana (GCH). • Sospecha por signos ultrasonográficos de enfermedades cromosómicas

24. CUÁL ES LA SITUACIÓN DE CUBA EN TAL SENTIDO?: En nuestro país la incidencia al nacimiento del síndrome de Down es de 0.9 / 1000 por lo que cada año nacen alrededor de 200 enfermos. El diagnóstico prenatal del síndrome de Down mediante estudios cromosómicos en gestantes de edad materna avanzada permite detectar (si por él optaran todas las gestantes con esta condición) un máximo del 15% de los casos, es decir, unos 30 casos por año.

25. PROGRAMA DE DIAGNÓSTICO PRENATAL DE MALFORMACIONES CONGÉNITAS POR ULTRASONIDO. El ultrasonido nos provee de un medio no invasivo para estudiar la estructura fetal y determinar la edad gestacional. El ultrasonido control o de pesquisaje como es conocido se realiza entre las 20 y 24 semanas de edad gestacional

26. MOMENTO EN QUE DEBE REALIZARSE EL ESTUDIO ULTRASONOGRÁFICO • Primer trimestre: (entre las 8 y 14 semanas) • Permite visualizar el saco y la edad gestacional. • Los marcadores ultrasonográficos de cromosomopatías son el edema nucal ( pliegue nucal ---+ 14 sem. Y translucencia nucal---13,6 sem. ), arteria umblical única, CIUR precoz, hueso nasal.

27. Segundo y tercer trimestre: entre 20 y 24 semanas el segundo , y el tercero entre 34 y 36 semanas • Está destinado fundamentalmente al estudio de la vida fetal, número de fetos, presentación de los mismos, estimación de la edad gestacional, estimación del volumen de líquido amniótico, evaluación de la placenta y análisis de la estructura fetal en detalles.

28. Aspectos del ultrasonido • DBP-Diámetro biparietal. Sirve para determinar alteraciones craneales. • LF- Largo del femur. Tiene un crecimiento ascendente y sirve para determinar alteraciones óseas. • LC- Latido cardiáco a partir de la semana 7 y 4 cámaras de las 22 semanas. • LA- Líquido amniótico que puede estar aumentado, disminuido y normal. • VER- Vejiga, estómago, riñones, raquis. • Placenta- Posición y características.

29. VOLÚMEN DE LÍQUIDO AMNIÓTICO: • La estimación del volumen de líquido amniótico es parte importante del examen ultrasonográfico de rutina porque un índice del mismo aumentado o disminuido está asociado con un incremento en la morbi-mortalidad perinatal. • El oliogoamnios severo es causa de muy mal pronóstico fetal y puede dar lugar a deformidades severas que pueden poner en peligro la vida fetal, además de que el mismo puede ser un signo indirecto de defectos congénitos fundamentalmente renales. • El polihidramnios se ha relacionado, además de con la presencia de malformaciones congénitas sobre todo del sistema digestivo, con parto pretérmino, rotura prematura de membranas y bajo peso al nacer.

30. EL EXAMEN ULTRASONOGRÁFICO ESTÁ ESPECIALMENTE INDICADO EN LOS SIGUIENTES PACIENTES: 1) Niveles altos o bajos de AFP en sangre materna. 2) Hijo anterior con algún defecto congénito. 3) Hijos de padres con enfermedades autosómicas dominantes que cursen con anomalías morfológicas. 4) Exposición materna durante el período de organogénesis a agentes teratógenos conocidos. 5) Algunas enfermedades maternas como la Diabetes Mellitus y el Lupus Eritematoso Sistémico. 6) Infecciones maternas durante el embarazo: toxoplasma, rubéola, citomegalovirus, varicela. etc

31. LOS SIGNOS ECOGRÁFICOS INDIRECTOS MÁS IMPORTANTES: 1.- Polihidramnios u Oligohidramnios. 2.- Ascitis fetal. 3.- Desproporción cabeza-tronco. 4.-Crecimiento intrauterino retardado (CIUR). 5.- Hipomotilidad fetal. 6.- Disminución del diámetro inter-orbitario. Este signo es de interés y muy valioso en el diagnóstico de las malformaciones que afectan el desarrollo del prosencéfalo y dan lugar a la holoprosencefalia, una malformación grave que compromete la vida fetal. 7.- Embarazo gemelar. 8.- Arteria umbilical única. 9.-Presentación fetal anormal. 10.- Alteraciones del ritmo cardíaco

32. Condiciones relacionadas con el abuso del US.--Desconocimiento de sus posibilidades.--Error de interpretación.--No empleo de la clínica.--Complcencia.--Ansiedad materna.

33. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA CALIDAD DEL US.-Tamaño fetal.-Edad gestacional.-Estructuras examinadas.-Cantidad de líquido amniótico-Posición fetal.-Características maternas.-Equipo empleado.-Experiencia del examinador.

34. PROGRAMA NACIONAL DE PESQUISAJE NEONATAL DE PKU Teniendo en cuenta las posibilidades existentes para un diagnóstico precoz de la enfermedad, así como la posibilidad de evitar el daño cerebral y con este el retraso mental a los pacientes deficientes de dicha enzima, se instauró en nuestro país el pesquisaje masivo de todos los recién nacidos con el objetivo de diagnosticar lo más rápido posible la enfermedad y de esta forma comenzar el tratamiento, basado en la restricción dietética de alimentos ricos en fenilalanina, suministrando a estos pacientes un hidrolizado de proteínas libre del mencionado aminoácido.

35. En todos aquellos pacientes en los cuales se obtienen resultados positivos de la prueba de Guthrie se procede entonces a la cuantificación en suero de la fenilalanina. • Cifras de fenilalanina en suero entre 4 y 10 mg % indican seguimiento de los pacientes que generalmente evolucionan hacia la normalidad y son asintomático. • Se considera que existe hiperfenilalaninemia cuando las cifras se encuentra entre los 10 y 20 mg % • Mientras que el diagnóstico positivo de la enfermedad se realiza a todos aquellos pacientes con niveles plasmáticos de fenilalanina superiores a 20 mg % en el período neonatal, asociado a niveles normales o disminuidos de tirosina ante ablactaciones normales.

36. Los neonatos en los que se diagnostican cifras superiores a 10 mg % son seguidos por interconsultas en el Instituto de Nutrición suministrándosele la dieta adecuada que evita la aparición de síntomas. Es importante en estos casos realizar evaluaciones seriadas del desarrollo psicomotor lo cual puede coordinarse con los servicios de Genética y el Centro de Diagnóstico y Orientación.

37. FENILCETONURIA CLÁSICA (PKU):Algunas consideraciones • Trastorno autosómico recesivo del catabolismo de la fenilalanina • Más de 70 mutaciones del gen de la PAH en 12q21 • En la forma clásica existe una pérdida casi completa de la actividad de la enzima(-1%) • Existen fenotipos menos graves por mayor actividad enzimática • Cuadro grave por déficit no de la enzima sino de cofactores • PKU materno • DPN por ligamiento

38. PROGRAMA DE CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS-APP o APF de cardiopatía congénita.-Gestantes con DMID.-Antecedentes de enfermedades del colágeno.-Pacientes añosas.-Pacientes menores de 19 años.A todas las pacientes se le indica ecocardiograma fetal a las 22-23 semanas.

39. Centros de Referencia. -Consulta de riesgo en cada policlínico. -Consulta de Genética Municipal. -Consulta de US en Hospital Eusebio Hernández. -Consulta de Genética en Hospital Eusebio Hernández. -Centro Provincial de Genética 19 y 4 Vedado.

40. MUCHAS GRACIAS Autores: Dra. Mabel Domínguez Mena. Esp. 1er grado M.G.I Master en AG. ProfesorAsistente. Dra. Maria Esther Santana Hernández. Esp. 1er grado en M:G.I. Master en AG. Dra Dione Justo Sanchez. Esp. 1er grado en M.G.I.Master en AG. Dr. Carlor Rafael Carrillo Martinez.Esp. 1er grado en M.G.I.Esp. 1er grado en Medicina Física y Rehabilitación.