Physiopathologie des glomérulopathies primitives et des autres maladies rénales immunologiques

1. Physiopathologie des glomérulopathies primitives et des autres maladies rénales immunologiques Dominique Chauveau Enseignement de DCEM 2 Séminaire d’Immunopathologie Faculté Purpan Université Paul-Sabatier, Toulouse Septembre 2006

2. Principaux syndromes en Néphrologie • Syndromes glomérulaires • Hématurie microscopique isolée persistante • Hématurie macroscopique (hors causes urologiques) • Protéinurie non néphrotique • Protéinurie et hématurie microscopique • Syndrome néphrotique • Syndrome néphritique aigu • Insuffisance rénale : diminution de la filtration glomérulaire • aiguë • rapidement progressive qq jours à semaines • glomérulaire (glomérulonéphrite rapidement progressive, GNRP) • non glomérulaire • chronique > 3 mois • Obstacle • Colique néphrétique • Obstruction de l’appareil urinaire

3. Principaux syndromes en Néphrologie 4. Infections fébriles de l’appareil urinaire 5. Syndrome d’HTA maligne ou accélérée 6. Syndrome hémolytique et urémique 7. Syndrome des emboles de cristaux de cholestérol

4. Observation 1Protéinurie et insuffisance rénale chez une femme de 40 ans

5. Mme Ber…, 40 ans, est adressée par la médecine du travail pour la détection d’une protéinurie (3+) et d’une hématurie (3+) décelées à l’occasion d’examen systématique. Ces anomalies ont déjà été mentionnées à deux ou trois reprises antérieurement. Vers l’âge de 35 ans, à l’occasion d’une infection ORL, Mme B a uriné du sang : l’hématurie était indolore et totale, et a débuté dans les 24 heures qui succédaient à l’apparition d’une dysphagie.La pression artérielle est régulièrement élevée (160/100 mmHg) depuis 3-4 ans. On a parlé d’émotivité. Aucun traitement n’a été débuté. Q1 : Quel organe de l’appareil urinaire est responsable de ces anomalies ? Q2 : Le médecin traitant a prescrit trois examens simples pour débrouiller la situation ; lesquels ?

6. Q1 Une maladie rénale glomérulaire, autrement dit, une glomérulonéphrite • Q2 Les petits outils du néphrologue • créatinine • protéinurie/24 heures • ou rapport protéinurie/créatininurie (N<0,1g/g ou <… mg/mmol) • écho rénale

7. Mme Be… fume 10 cigarettes /jour ; elle utilise une contraception progestative. Elle n’a pas d’antécédent particulier, personnel et familial. Ses deux sœurs et ses trois enfants sont en bonne forme. A l’examen, la PA est à 155/98 mmHg en position couché et debout. Il n’y pas de souffle abdominal, pas d’œdème des membres inférieurs. Le poids est à 60 kg pour 165 cm (IMC = 22 kg/m2) La créatinine est à 150 mmol/l. La protéinurie est à 2,7 g/j. La bandelette urinaire confirme la microhématurie (80/ml). En écho, les contours des deux reins sont réguliers, tous deux mesurent environ 8,5-9 cm et leurs cavités ne sont pas dilatées.

8. Avant d’adresser la patiente chez le néphrologue, le médecin traitant décide de faire pratiquer • neuf tests sanguins • un examen cardiologique • et deux tests urinaires supplémentaires. • Q3 Lesquels ?

9. Neuf tests sanguins : • iono S (Na, K, Cl) • bicarbonates plasmatiques • calcémie • phosphorémie • hémogramme • parathormone • sérologie HBV • cholestérol & triglycérides • Un examen cardiologique : l’ECG • et deux tests urinaires supplémentaires : • urée U et natriurèse/24h

10. Les résultats sont les suivants • Na = 138 mmol/l, K = 5,4 mmol/l, Cl = 99 mmol/l • bicarbonates plasmatiques = 19 mmol/l • Calcémie = 2,12 • Phosphorémie = 1,60 mmol/l • Hémogramme : Hb 11,5 g/dl, VGM 89, TCMH 32 • Parathormone : 125 pg/ml (15-65) • sérologie HBV : négative • cholestérol & triglycérides : normaux • Un examen cardiologique : l’ECG - Sokolov, 38 mm • et deux tests urinaires supplémentaires : • urée U : 320 mmol/j et natriurèse : 256 mmol/24h

11. Q4 Estimez le débit de filtration glomérulaire : quel est le stade de l’insuffisance rénale ? Q5 Quels sont les arguments pour une insuffisance rénale chronique ? Q6 Quelle est la cause la plus vraisemblable de cette maladie rénale ?  Pourquoi ?  Q7 Quelles recommandations vous semblent utiles : 7-1- pour la néphroprotection ? 7-2- pour ramener la calcémie dans la limite de la normale ? quelle est d’ailleurs la fourchette ? 7-3- pour évaluer la masse myocardique ?

12. Q4 Clairance de créatinine = 42 ml/mn Stade d’IRC = 3

13. Q4 clairance de créatinine = 42 ml/mn Q5 les arguments en faveur de la chronicité : - taille de rein réduite - hypocalcémie - anémie modérée

14. Q4 clairance de créatinine = 42 ml/mn Q5 les arguments en faveur de la chronicité : - taille de rein réduite - hypocalcémie - anémie modérée Q6 1er diagnostic = maladie de Berger Arguments  syndrome de glomérulopathie (Pu + Hu + HTA) chronique (>2-3 ans; petits reins) chez une jeune femme  ATCD d’hématurie contemporaine d’une infection ORL

15. Q7 Les recommandations utiles : 7-1- pour la néphroprotection  ramener la pression artérielle à 120/70 mmHg - régime limité à 6 g de NaCl/j - exercice physique - anti-hypertenseur en débutant par IEC (+ diurétique)  diminuer la protéinurie (Pu) - cf abaissement de la pression artérielle -augmenter l’IEC jusqu’à ce que Pu < 0,5 g/j  tabac-stop 7-2- pour ramener la calcémie dans la fourchette normale 2,25-2,65 mmol/l  Supplémenter en vit D (1-ALFA, 0,25 mg/j) 7-3- pour évaluer la masse myocardique : l’échocardiographie

16. Observation 2 Jessica, 9 ans, est amenée aux urgences par sa mère pour oedèmes diffus. Les troubles ont commencé brutalement 2 jours plus tôt avec le constat de paupières gonflées le matin au réveil. Le soir même, les chevilles sont gonflées. A l’examen, l’enfant est apyrétique, le poids est à 42 kg (+5), pression artérielle et fréquence cardiaque sont respectivement à 100/64 mmHg et 64/mn (normales pour l’âge). Il existe des oedèmes des membres inférieurs et des flancs, mous, bilatéraux, prenant le godet. L’abdomen est ballonné, indolore, avec une matité déclive à la percussion.

17. Observation 2 Question 1 Quel information clinique supplémentaire vous semble nécessaire dans l’immédiat ?

18. Observation 2 Question 1 • Quelle information clinique supplémentaire vous semble nécessaire dans l’immédiat ? • La bandelette urinaire (albuminurie ?), • 1er des 3 petits outils du néphrologue : • échographie rénale • créatinine La bandelette urinaire indique Pu = 3+ Hu = 0

19. Observation 2 Question 2 Quel est le diagnostic clinique le plus probable ? Justifiez votre réponse. Indiquez les examens complémentaires nécessaires en 1ère ligne

20. Observation 2 Question 2 Quel est le diagnostic le plus probable ? syndrome néphrotique idiopathique ou néphrose ou syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes Justifiez votre réponse. Syndrome oedémateux déclive Protéinurie abondante Indiquez les examens complémentaires nécessaires en 1ère ligne Sang : Urines : Iono & calcémie Albuminémie créatinine Iono Protéinurie/24h

21. Observation 2 Question 2 Ils apportent les informations suivantes : Sang : Urines : Na 136, K 4,3 Cl 102 calcémie 1,95 mmol/l Albuminémie 19 g/l Créatinine 52 mmol/l Cholestérol 9 mmol/l Triglycérides 1,2 mmol/l Iono Na 6 mmol/j K 17 mmol/j Protéinurie : 12g/24h Indiquez le syndrome présenté par cet enfant. Argumentez votre réponse. Une biopsie rénale est-elle indiquée ? Justifiez.

22. Observation 2 Question 3 Indiquez le syndrome présenté par cet enfant. Syndrome néphrotique pur Argumentez votre réponse. Protéinurie > 3g/j (ou >50 mg/kg/j) Albuminémie < 30 g/l Pas d’hématurie, pas d’HTA, pas d’insuf. rénale, pas de signe extra-rénal Une biopsie rénale est-elle indiquée ? Justifiez. Non car SN pur, d’allure primitive (pas de signe de maladie générale), de début brutal, chez un enfant de 3-10 ans.

23. Observation 2 Question 4 Quel est le diagnostic le plus probable ? syndrome néphrotique idiopathique ou néphrose ou syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes Chez l’enfant entre 1 et 10 ans, la néphrose idiopathique constitue plus de 90 % des causes de syndrome néphrotique. Dans 95 % des cas, la maladie est cortico-sensible. Ces chiffres justifient de ne pas effectuer de biopsie rénale et d’entreprendre une corticothérapie empirique ou probabiliste.

24. Observation 2 Question 5 Comment expliquez-vous le niveau de calcémie ?

25. Observation 2 Question 5 • Comment expliquez-vous le niveau de calcémie ? • Calcémie normale 2,25-2,6 mmol/l • Fausse hypocalcémie liée à l’hypoalbuminémie • Appréciation approchée : calcémie corrigée • Calcémie observée + (40-albuminémie) x 0,02 • 1,95 + (40-19) x 0,02 = 2,37 mmol/l • Appréciation exacte : calcémie ionisée (au laboratoire), mesure la fraction libre du calcium, physiologiquement active (N = 1,15-1,30 mmol/l soit 2,3-2,6 mEq/l).

26. Observation 2 - Question 6 Indiquez les principes du traitement initial

27. Observation 2 - Question 6 • Indiquez les principes du traitement initial • Hospitalisation brève • Traiter les oedèmes • Repos modéré • Régime désodé • Diurétique de l’anse (furosémide) ou thiazide (hydrochloroT) • Corticothérapie orale pendant 4 semaines par prednisone puis décroissance lente • 60 mg/m2/j pendant un mois • la moitié des enfants sont en rémission à J15, 90 % à J28 • si le syndrome néphrotique persiste, 3 embols intraveineux de méthylprednisolone (1g/1,73m2/j) sont effectués • corticorésistance = persistance du syndrome néphrotique à J35 •  biopsie rénale indispensable : • confirme la néphrose idiopathique, souvent avec des lésions de hyalinose segmentaire et focale • ou identifie une autre variété de maladie glomérulaire rare.

28. Observation 2 - Question 6 • Indiquez les principes du traitement initial • Précautions associées à la corticothérapie • Traitement des foyers infectieux (dents, ORL, peau) • Limiter les apports en sucres rapides et l’excès de graisses • Régime riche en calcium et supplémenté en calcium (500 mg/j) et en vitamine D (2000U/j) • Prévention de l’anguillulose maligne en cas de séjour en zone endémique (tiabendazole, Mintezol®) • Surveillance • clinique : poids, diurèse, PA • bandelette U • biologie : albuminémie, kaliémie, glycémie, créat, et Pu + NaU/24h

29. Observation 2 - Question 7 Les parents demandent les chances de succès du traitement, et si une rechute est possible. Que dites vous ?

30. Observation 2 - Question 7 • la moitié des enfants sont en rémission à J15, 90 % à J28 • si le syndrome néphrotique persiste, 3 embols intraveineux de méthylprednisolone (1g/1,73m2/j) sont effectués • corticorésistance (<5%) = persistance du syndrome néphrotique à J35 •  biopsie rénale indispensable : • confirme la néphrose idiopathique, souvent avec des lésions de hyalinose segmentaire et focale • ou identifie une autre variété de maladie glomérulaire rare. • Evolution et pronostic lointain • 1/3 des cas, l’épisode de néphrose est unique et la guérison définitive • 1/3 des cas surviennent un petit nombre de rechutes cortico-sensibles avant une guérison définitive • Chez les autres patients surviennent des rechutes fréquentes ou une cortico-dépendance (rechute en dessous d’un seuil de corticoïdes)

31. Observation 2 - Question 8 15 jours après l’initiation du traitement, Jessica se plaint de céphalées permanentes. A l’examen, la nuque est souple, par contre, l’idéation est ralentie et il existe une atteinte de l’oculomotricité par atteinte du III G. Il n’y a pas de fièvre. Pendant votre examen survient une crise comitiale d’emblée généralisée. A l’examen du fond d’œil on voit un œdème papillaire diffus. La protéinurie persiste à 3+ Quel diagnostic évoquez-vous ? Citez les principales complications du syndrome néphrotique

33. Complications aigues du syndrome néphrotique

34. Complications aigues du syndrome néphrotique • Rétention hydrosodée • Infections • Cellulite • Péritonite à pneumocoque • Thrombose • Veineuse ou artérielle • Tous les territoires • Insuffisance rénale aiguë • Hypovolémie initiale, rare • Thrombose bilatérale de veine rénale (GEM uniquement)

35. Tableau 1 : indication de biopsie rénale • au cours du syndrome néphrotique • Chez l’enfant • avant 1 an : toujours (SN héréditaire ?) • après 10 ans : toujours (SN idiopathique ≈ 50% des cas) • entre 1 et 10 ans, pas de biopsie si • SN pur • Pas de signes exrta-rénaux • Pas d’ATCD personnel ou familial uro-néphrologique • Complément sérique normal Chez l’adulte, toujours sauf si • Diabète avec rétinopathie • Amylose (AA ou AL) identifiée dans un autre site

36. Tableau 2 : • principales causes de syndrome néphrotique chez l’adulte • Glomérulopathie primitive ≈ 60% des cas • 40% GEM (50% après 60 ans) • 20% Syndrome néphrotique idiopathique (LGM ou HSF) • <2% maladie de Berger (fréquente, SN rare) ; GNMP - rare Glomérulopathie secondaire ≈ 40% des cas • 20% diabète • 5% amylose AA ou AL • 5% lupus • 10% forme secondaire de GEM/LGM/HSF/GNMP (hépatite C, infection profonde …) • 1% héréditaire (Alport)

37. Tableau 3 : • syndrome néphrotique d’origine médicamenteuse (ou iatrogène) • GEM • AINS • Sels d’or ≈ 10% des patients ont Pu ; ≈ 1% ont SN • D-pénicillamine (Trolovol®) • Acadione® • Néphrose • AINS : SN + néphrite interstititelle aigue • Lithium

38. Tableau 3 : • syndrome néphrotique lié aux infections • Virus • HBV : GEM • HCV : GNMP avec insuf rénale rapidement progressive & cryoglobulinémie mixte • VIH : HSF chez le Noir ; GNMP dans autres populations • Bactéries • (streptocoque : GNA post-infectieux) • Tout foyer infectieux profond (endocardite, sérivation atrioventriculaires, …) : GNMP • Parasites • Paludisme : LGM • Fialriose : GEM • Bilharziose : HSF

39. Observation 3 Mme J, 70 est adressée pour insuf rénale. Elle se plaint depuis 6 semaines d’une asthénie avec anorexie. La créatininémie mesurée il y a 1 an était à 85 mmol/l ; il y a 15 jours à 115 mmol/l. Simultanément, ECBU 5 GB/mm3, GR 103/mm3 . Depuis 7 jours sont apparus arthralgies des genoux, poignets, chevilles et épaules. A l’examen le MG constate : purpura des membres inférieurs, PA 140/90 mmHg, et sur les examens du jour créat 198 mmol/l. Aux urgences, toux sèche et polypnée à 18/mn, T° = 38°, pas d’épanchement articulaire, pas d’organomégalie, fins rales crépitants des 2 poumons sans autre signe d’insuf cardiaque Bandelette U : Hu = 3+ ; Pu = 3+. Hémogramme N sauf 13600 GB (polynucléaires Neutro : 78%), iono N, créat 275, glycémie 5,7 mmol/l, protidémie 66 g/l

41. Observation 3 Quel est le syndrome rénal de cette patiente ? Justifiez. Quelle structure glomérulaire est probablement lésée ? Y a-t-il urgence dans cette variété de néphropathie ? Quels examens complémentaires vous semblent utiles?

42. Observation 3 • Quel est le syndrome rénal de cette patiente ? Justifiez. • GNRP : élévation de créatininémie en qq jours au cours d’un syndrome glomérulaire (Pu & Hu abondantes) • Au cours d’une vascularite systémique suggérée par des signes extra-rénaux : arthralgies - purpura - toux - fièvre • Quelle structure glomérulaire est probablement lésée ? Glomérules et capillaires glomérulaires • Y a-t-il urgence dans cette variété de néphropathie ? Oui • Quels examens complémentaires vous semblent utiles? • Biochimie : créat, iono, bicar, PT, albuminémie, Ca, Ph, tests hépatiques, EPP ; dans l’urine, protéinurie/24h, ECBU • Hémato-immuno et bactério : hémogramme, TP, TCA, TS, groupe sanguin & rhésus, hémocultures ANCA, ACAN & anti DNA, C3 & C4, cryoglobuline, IEP s+u, Ac HCV • Echo rénale • Histologie : (biopsie cutanée avec recherche IgA) et biopsie rénale

43. GNRP = maladie glomérulaire • + insuffisance rénale rapidement progressive • Se distingue du syndrome néphritique aigu car • pas d’HTA • pas d’oedèmes • insuffisance rénale progressive • Vascularite touchant les capillaires glomérulaires • Nécrose des anses capillaires • proliférationréactionnelle des cellules épithéliales = croissants

44. GNRP = maladie glomérulaire • + insuffisance rénale rapidement progressive • Prise en charge • Signes extra-rénaux ? • AEG/fièvre ? • peau : purpura, livedo, nouures ? • Poumons : hémorragie alvéolaire, asthme, pleurésie, toux ? • Atteinte ORL : otite, sinusite, surdité ? • Multinévrite ? • Arthrite, myalgie ? • Douleurs abdominales ?

45. GNRP = maladie glomérulaire • + insuffisance rénale rapidement progressive • Biopsie rénale • IF : • pas de dépôt d’Ig = probable vascularite à ANCA • dépôts linéaires d’IgG le long de MBG = Goodpasture • dépôts variés d’Ig et complément : • Infection (endocardite ?) • Purpura rhumatoide • Cryoglobulinémie • LED • Médicament • Néoplasie

46. GNRP = maladie glomérulaire • + insuffisance rénale rapidement progressive • Urgence du traitement • Traiter la cause (infection, …) • Selon la nature de la maladie en cause : • Corticothérapie • Immunosuppresseur • Échanges plasmatiques

47. Observation 3 A J2 apparaissent des signes respiratoires plus prononcés avec polypnée à 28, tachycardie et PA à 170/90 ; le taux d’Hb est à 8 g/dl, les autres lignées de l’hémogramme sont inchangées ; l’ECG s’inscrit en rythme sinusal à 112/mn. La radio montre des opacités pulmonaires alvéolaires bilatérales, sans cardiomégalie. Une TDM est effectuée. • Quel diagnostic évoquez-vous ?