Antidepresan ilaçların sınıflandırılması ve etki düzenekleri

1. Antidepresan ilaçların sınıflandırılması ve etki düzenekleri Prof. Dr. Nevzat Yüksel GÜTF Psikiyatri Anabilim Dalı

2. 1- Monoamin oksidaz inhibitörleri a- Seçici olmayan ve geri dönüşsüz monoamin oksidaz inhibitörleri İproniazid İzokarboksazid Tranilsipromin Fenelzin b- Seçici ve geri dönüşsüz monoamin oksidaz inhibitörleri Klorgilin c- Seçici ve geri dönüşlü monoamin oksidaz inhibitörleri Moklobemid Brofaromin Taloksaton Befloksaton Cimoksaton Antidepresan ilaçların sınıflandırılması

3. 2- Trisiklik antidepresanlar İmipramin Desipramin Klomipramin Amitriptilin Nortiriptilin Dothiepin Lofepramin 3- Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) Sitalopram Essitalopram Fluoksetin Fluvoksamin Paroksetin Sertralin Zimelidin Sınıflandırma (devam)

4. 4- Serotonin ve noradrenali geri alım inhibitörleri(SNRI) Venlafaksin Milnasipran Duloksetin 5- Serotonin geri alım inhibitörü ve 5-HT2 blokörleri(SARI) Trazodon 6- Noradrenalin seçici geri alım inhibitörleri(NARI) Reboksetin 7- Noradrenalin ve dopamin geri alım inhibitörleri(NDRI) Bupropion Minaprin Sınıflandırma (devam)

5. 8- Noradrenerjik ve spesifik serotonerjik antidepresanlar(NaSSA) Mianserin Mirtazapin İdozoksan 9- Kısmi 5-HT1a agonistleri İpsapiron Gepiron Buspiron 11- Benzodiazepinler Alprazolam Adinazolam Zometapin 12- Diğerleri - Tianeptin Sınıflandırma (devam)

6. Eski görüşler • Rezerpin etkilerinin gözlenmesi • Serotonin geri alım inhibisyonu • Noradrenalin geri alım inhibisyonu

7. Geri alım inhibisyonu ve klinik etkiler • Mianserin ve mirtazapin geri alım inhibisyonu yapmaz. • Venlafaksin • Venlafaksinin serotonin taşıyıcısına afinitesi orta derecededir. • Norepinefrin taşıyıcısına afinitesi ise zayıftır. • Tianeptinin etkisi

8. Merkezi sinir sistemi düzeyinde • Lokus seruleus ve • Raphe çekirdekleri ve bağlantıları klinik etkide daha önem taşımaktadır.

9. Hücresel düzeyde • Hücre içi bilgi taşınması • Adaptif süreçler • Protein sentezi, genomik etkiler

10. Serotonerjik düzenekler • Akut etki serotonin geri alım inhibisyonudur. • Bu işlemi serotonin taşıyıcısının negatif allosterik modülasyonu yolu ile yapar. • Uzun süreli etki ise adaptif süreçleri başlatmalarıdır.

11. Serotonin taşıyıcısında • Serotonin • Sodyum • SSRI bağlama bölgeleri vardır.

12. Taşıyıcıya • Sodyum bağlanması serotoninim bağlanmasını arttırır. • SSRI ise serotoninin taşıyıcıya bağlanma afinitesini azaltır.

13. Serotonin reseptörleri Stahl, 2000

14. Serotonin ve noradrenalin etkileşmesi

15. Serotonerjik nöronlarda • Presinaptik yerleşimli α2 adrenerjik reseptörler de bulunur. Bunlar ‘heteroseptörler’dir. • Bu reseptörler noradrenerjik uyarı yanında bulundukları serotonerjik nöronda serotonin salınımını da kontrol ederler. • α1 aracılığı ile noradrenerjik uyarı serotonin salınımını arttırır.

16. α2 heteroseptörler (Stahl, 2000)

17. Noradrenerjik uyarı • Kortikal etkiler inhibitördür. • Beyin sapındakiler eksitatördür.

18. Raphe çekirdeğinden • Frontal kortekse giden uyarılar duygudurumda önemlidir. • Mezokortikal alanlarda serotonerjik uyarı dopaminerjik aktiviteyi azaltarak apatiye neden olur (2a) • Bazal gangliyonlara giden uzantılar • Hareketlerin kontrolu (2a) • Obsesif kompulsif bozukluk belirtlerinden sorumludur.

19. Raphe çekirdeği (devam) • Limbik alanlara giden uyaranlar ajitasyon, anksiyete oluşumu ve panik belirtilerinden ve kontrolundan sorumludur. (2a, 2c) • Hipotalamusa giden uyaranlar iştah ve yeme davranışının regülasyonunda önemlidir. • Beyin sapı uyku merkezlerine giden uyaranlar uyku regülasyonunda (uyku sorunları ve myoklonus) önem taşır.

20. Raphe çekirdeği (devam) • Spinal korda giden uyaranlar ile 2a inhibisyonu spinal refleksler ve cinsel yanıtları (örneğin orgazm ve ejekülasyon) kontrol eder. • Beyin sapı kemoreseptör trigger zona giden uzantılar bulantı ve kusmada önem taşır. (5-HT3)

21. Periferik serotonerjik uyarılar • İştah • Gastrointestinal sistem motilitesi (5-HT3 ve 4)

22. SSRI etkileri • Geri alım bloku • Sinaptik aralıkta serotonin artar. • Bu artış Raphe çekirdeği hücre gövdelerinde daha fazla olur. • Presinaptik 1a uyarılır. • 1a down regülasyonu olur.

23. SSRI etkileri (devam) • Duyarsızlaşma geri bildirim düzeneğini bozar. • Salınım dizinhibe olur.

24. SSRI etkileri (devam) • 5-HT2 duyarsızlaşması • Bu duyarsızlaşma yan etkilere tolerans gelişmesine katkıda bulunur. • Farklı ilaçlar farklı reseptörlerde farklı etkiler yol açabilir. • Klomipramin hayvanlarda hipokampusta postsinaptik 1a duyarlılaşmasına neden olur.

25. SSRI arasındaki farklar • NE geri alım bloku • DA geri alım bloku • 2c agonist etki • Antikolinerjik etki • 5-HT3 üzerindeki etkiler • σ reseptörlerine etkisi • Nitrik oksit sentaz üzerine etkisi • CYP enzim sistemi üzerindeki etkileri

26. SSRI’a yanıt alınanlarda • Yorgunluk • Apati • Konsantrasyon yetisinde azalma • Dikkat bozukluğu • Yönetici işlev bozuklukları devam edebilir. • Bu belirtiler noradrenalin yetersizliğine bağlıdır. • Bu olgulara NRI eklenmesi yanıtı arttırır.

27. Lokus seruleus üzerinde antidepresan ilaçların etkileri • Antidepresan ilaçlar lokus seruleus aktivitesini baskılarlar.

28. Tedavide temel yaklaşımlar • Belirtilerin kontrolu sorunu kalıcı biçimde çözmez. • Yineleme önemli bir sorundur. • Uzun vadede amaç korunma olmalıdır.

29. Nüks-depreşme • Akut dönem geçtikten sonra belirtilerin yinelemesidir. • İki ay iyi kalan bir hastada belirtilerin yinelemesi ise “yineleme, rekürens” olarak bilinir.

30. İlacın kesilmesinin ardından • Yinelemenin en sık olduğu dönem ilk 3-6 aydır.

31. Hasta ile iletişim • Bilgilendirme işbirliğini arttırır. • Tedavi süresi • Öncül belirtiler • Daha önceki yinelemeler hakkında bilgi alınmalı ve gerekli uyarılarda bulunulmalıdır.

32. Temel tedavi • İlaçtır. • Birçok olguda • Destekleyici ve/veya • Bilişsel tedavi gerekir.

33. İlaç seçimi • Hastaya özgü olmalı

34. İlaç seçimi • Daha önce kullanılan ilaçlar • Eşlik eden ve antidepresana bağlı kötüleşebilecek tıbbi durumlar • İlaç etkileşmeleri • İlacın kısa ve uzun sürede yan etkileri • Atağın özellikleri • Depresyonun alt tipi, baskın belirtiler • Hekimin ilaçla olan deneyimi • Birinci derece akrabaların ilaca yanıt öyküsü • Hastanın seçimi • İlacın kısa ve uzun vadede etkinliği • İlacın güvenliği • Uygulamanın basit veya karmaşık oluşu • Tedavinin maliyeti gibi özellikler

35. İlaç seçimi • Genellikle SSRI’lar ilk seçenektir. • Yanıt % 50-75 kadardır. • Bu oranlar yanıltıcı olabilir. • Gerçek oran çok daha az olabilir.

36. İlaç seçimi • İkinci ilaç farklı etki düzeneğinde bir ilaç olmalıdır. • Bazen 2. bir SSRI denemek rasyonel sayılmaktadır.

37. İlaç seçimi • Ajitasyon ve huzursuzluğu olan hastalarda sedasyon yapan antidepresan ilaçlar (mirtazapin, fluvoksamin, sitalopram) retarde ve inhibe depresyonlarda ise uyarıcı etkili antidepresan ilaçlar (fluoksetin, sertralin, essitalopram) ilk seçenek olmalıdır.

38. İlaç seçimi • Atipik özellikler (aşırı yeme, aşırı uyuma) • Fluoksetin • Sertralin • Moklobemid

39. İlaç seçimi • Melankolik özellikler (ilgi ve zevk azlığı yanında belirgin psikomotor retardasyoın, ve vejetatif belirtiler) • Paroksetin • Venlafaksin

40. İlaç seçimi • Anksiyete ön planda ise • SSRI • Venlafaksin • Mirtazapin

41. Tedavi aşamaları • Akut dönem: Belirtilerin kontrol altına alınması • Sürdürüm dönemi: Düzelmeyi izleyen 16-20 haftalık dönem • İdame dönemi: 2 yıl, 3-5 yıl (??).

42. Bipolar olgularda • Antidepresanlar tek başına verilmez. • Verildiğinde de olağan dozların yarısı dozlar seçilmelidir. • Belirtilerin kontrol altına alınmasından sonra da makul bir sürede kesilmelidir.

43. Yaşlılar • Düşük dozda başlanmalı

44. Sürdürüm dozu • Akut dönem dozu olmalıdır.

45. İlaç kesimi • 4-6 aya yayılarak kesilmelidir.