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AIP, LIP und nicht-klassifizierbare IIP. Wolfgang Fleischmann Universitätsklinik für Anästhesie, Perioperative Medizin und Allgemeine Intensivmedizin Landeskrankenhaus Salzburg Paracelsus Medizinische Privatuniversität Vorstand: Prim. Univ. Prof. Dr. Peter Gerner. Übersicht.
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AIP, LIP und nicht-klassifizierbare IIP Wolfgang Fleischmann Universitätsklinik für Anästhesie, Perioperative Medizin und Allgemeine Intensivmedizin Landeskrankenhaus Salzburg Paracelsus Medizinische Privatuniversität Vorstand: Prim. Univ. Prof. Dr. Peter Gerner
Übersicht American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jan 15;165(2):277-304
Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) ILD bekannter Ursache z.B.: Medikamente, Kollagenosen Idiopathische interstitielle Pneumonien (IIP) Granulomatöse ILD Andere Formen von ILD z.B.: bei Histiocytosis X • Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) • Akute interstitielle Pneumonie (AIP) • Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) • Lymphoide interstitielle Pneumonie (LIP) • Respiratorische Bronchiolitis mit ILD (RB-ILD) • Kryptogene organisierende Pneumonie (COP) • Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) • Nicht-klassifizierbare IIP
Einführung • Klassifiziert als idiopathische interstitielle Pneumonie • Erstbeschreibung 1935 durch Hamman und Rich • Seltene, fulminante Form eines diffusen Lungenschadens • Akuter Beginn mit rasch progredientem Verlauf • Möglicher Vertreter eines idiopathischen ARDS
Epidemiologie • Betrifft zumeist gesunde Patienten ohne Lungenvorerkrankungen • Ohne Geschlechtsprävalenz • Alter meist über 40 Jahre, im Mittel zwischen 50 und 55 Jahren • Keine Assoziation mit Nikotinabusus
Pathogenese Exakter Mechanismus der Lungenschädigung unbekannt Phasenhafter Verlauf • Akut-exsudatives Stadium - Alveolarepithelzellschaden und –untergang - Mediatorfreisetzung (TNFα, IL-1β, Monocyte Chemoattranctant Factor) - Aktivierung der Phospholipase A2 → Freisetzung v. Arachidonsäure → Cyclo- u. Lipoxygenase → Thromboxan A2, LTB4 und PAF
Pathogenese - Kallikreinsystem und Komplementaktivierung - Einwandern von Neutrophilen in Alveolen und Alveolarsepten → weiterer Zellschaden durch O2-Radikale und Proteasen (Elastase) Folgen: • Erhöhung der pulmonalen Kapillarpermeabilität → Proteinhaltiges alveoläres Ödem mit entzündlichen Infiltraten • Denaturierung des Surfactant → Atelektasen, Reduktion der FRC
Pathogenese • Proliferatives Stadium (Beginn bereits ab 2. Woche) - Fibroblastenproliferation mit Differenzierung zu Myofibroblasten - Kollagenbildung, Einbau hyaliner Membranen in Alveolarsepten - Organisation des alveolaren Exsudats durch einsprossende Alveolarepithelzellen vom Typ II
Pathogenese Folgen: • Hypoxämie infolge Verschlechterung des Ventilations-/Perfusionsverhältnisses • Lungencompliance ↓ • Pulmonalarterieller Druck ↑ durch hypoxisch pulmonale Vasokonstriktion und mikrovaskuläre Obstruktion • Intrapulmonale Rechts-Linksshunts durch atelektatische Lungenkompartimente
Pathogenese • Stadium der Heilung mit Auflösung bindegewebiger Strukturen (selten) oder • Progressiver bindegewebiger Umbau (häufig)
Histo-Pathologie Histopathologisches Bild eines diffusen Alveolarschadens (DAD) Biopsien meist im späteren Verlauf (proliferativen Stadium) • Verdickung der Alveolarsepten durch interstitielles Ödem • Enzündungszellinfiltration • Fibroblastenproliferation • Typ-II-Zell-Hyperplasie • FibrotischeAufweitung der Alveolarsepten • Bildung hyaliner Membranen • Thromben in kleinen Arterien
Histo-Pathologie • Alveolo-kapilläre Membran mit dünnem Interstitium. Ausgekleidet mit Typ-I Pneumozyten und dazwischen gelagerten kubischern Alveolarepithelzellen vom Typ II • Alveolarseptumverdickung durch proliferierende Spindelzellen. Infiltrat mit Entzündungszellen. Verdickte Alveolarsepten sind von hyperplastischen Epithelzellen bedeckt
Histo-Pathologie Heilungsphase • Völlige Rückbildung oder • Unterschiedliche Grade an interstitieller Fibrose mit oder ohne Narbenbildung Besonderheit Zeitlich gleichaltrige homogene Veränderungen → Schädigung zu einem einzelnen Zeitpunkt (im Unterschied zur UsualinterstitialPneumonia)
Klinik Prodromalstadium 7-14 Tage • Fieber, Husten, zunehmende Atemnot, Myalgien, Arthralgien, Schüttelfrost und Krankheitsgefühl (75-90%) • Tachypnoe, diffuse Rasselgeräusche, Hypoxämie, Notwendigkeit der Intubation und mechanischen Beatmung innerhalb weniger Tage
Untersuchungen • Labor Periphere Leukozytose Pro-BNP im Normbereich Tests auf rheumatische Erkrankungen wie ANA, ANCA, RF • Blutgase Moderate bis schwere Hypoxämie Horowitzindex ≤ 200 mmHg [paO2/FiO2]
Untersuchungen • Thoraxröntgen Diffuse, beidseitige milchglasartige Verschattungen Quelle: Acute Interstitial Pneumonia–Hamman-Rich Syndrome: Clinical Characteristics and Diagnostic and Therapeutic Considerations
Untersuchungen • HRCT • Beidseits fleckige, milchglasartige Verschattungen • Konsolidierung in abhängigen Lungenarealen • Verdickung der Interlobularsepten (Pfeile) CT-Histologic Correlation of the ATS/ERS 2002 Classification of Idiopathic Interstitial Pneumonias Radiographics. 2003 Sep-Oct;23(5):1057-71.
Untersuchungen Phase der Organisierung • Bronchiektasien, fleckige Konsolidierungen • Bienenwaben „honeycomb -lung“ CT-Histologic Correlation of the ATS/ERS 2002 Classification of Idiopathic Interstitial Pneumonias Radiographics. 2003 Sep-Oct;23(5):1057-71.
Untersuchungen • Mikrobiologische Testung zum Ausschluss einer zugrundeliegenden Infektion • Rachenabstrich (Influenza) • Sputum/Trachealsekret (Pneumocystis jirovecii,…) • Serologie auf atypische Erreger • Harn (Legionellen, Pneumokokken) • Blutkultur • PCR auf pneumotrope Viren
Untersuchungen • Bronchoskopie Zum Ausschluss von Blutung, Eosinophilie, Infektion, Tumor, Lymphom • BAL Zellzahl, Kultur (Bakterien, Mykobakterien, Pilze und Viren), Zytologie (maligne Zellen, virale Einschlusskörperchen)
Untersuchungen • Biopsie Transbronchial, VATS oder offene Biopsie wichtig für DD: • Sarkoidose, Lymphogene Carcinomatosis, Akute Eosinophile Pneumonie • Granulome, Abszesse (Infektion) • Nekroseherde (Infarkt, Infektionen, Vaskulitis)
Diagnose • Idiopathisches ARDS und • Histopathologischer Nachweis eines diffusen Alveolarschadens (DAD) mittels Biopsie
Diagnose des ARDS • Auftreten innerhalb von 1 Woche nach einem klinischen Insult oder neue oder sich verschlechternden respiratorischen Symptomen • Beidseitige Infiltrate im Thoraxröntgen oder Thorax CT • Ausschluss eines kardiogenen Lungenödems oder einer Hypervolämie Schweregrad • Mild: 200 mm Hg < PaO2 /FiO2 ≤ 300 mm Hg with PEEP or CPAP ≥ 5 cm H2O • Moderate: 100 mm Hg < PaO2 /FiO2 ≤ 200 mm Hg with PEEP ≥ 5 cm H2O • Severe: PaO2 /FiO2 ≤ 100 mm Hg with PEEP ≥ 5 cm H2O. The ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: The Berlin Definition. JAMA. 2012;307(23):2526-2533.
Differenzialdiagnose des ARDS • Pneumonie, Aspiration • Sepsis • Trauma, Lungenkontusionen • Verbrennungen • TRALI • Pankreatitis • Inhalationstrauma • Beinahe Ertrinken • Cardiopulmonarer Bypass • KM-Transplantation • Luftembolie • Fruchtwasserembolie • Neurogenes Lungenödem • Akute Eosinophile Pneumonie • Infektiöse Pneumonien • Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP) • Miliartuberkulose
Differenzialdiagnose des DAD • ARDS • Acute hypersensitivity pneumonitis • Chemotherapie • Radiotherapie • Inhalationstoxine (Chlorgas, NO2, Rauchgas) • Autoimmunerkrankungen (SLE, Polymyositis, Dermatomyositis, RA) • Infektionen (Legionellen, Mycoplasmen, Viren)
Therapie „Supportive Care“ • Beatmung (NIV oder invasiv) • Kreislaufunterstützung • Verhinderung von Komplikationen (Thromboseprophylaxe, Magenschutz, ev. empirische Breitspektrumantibiose, ...) • Ernährung
Beatmungsstrategie beim ARDS Konventionelle Basistherapie • Lungenprotektive Beatmungsstrategie Vermeidung einer beatmungsassoziierten Lungenschädigung („Organprotektion“) ⇒ Volu/Barotrauma (Überdehnung von Alveolen) ⇒ Atelektatrauma (Atemzyklisches Öffnen und Kollabieren von Alveolar- bezirken) ⇒ Scherkräftetrauma (an den Übergangszonen zwischen ventilierten und atelektatischen Lungenkompartimenten) ⇒ Sauerstofftoxizität (bei FIO2 > 60%)
Zielgrößen der lungenprotektive Beatmung • Tidalvolumen: 6 ml/kg KG (bezogen auf Idealgewicht) • Plateaudruck: < 30 mbar (in Einzelfällen auch bis 35 mbar) • PEEPtotal: 12-20 mbar (in Einzelfällen auch > 20 mbar) • Beatmung mit kleinstmöglicher Druckamplitude • Atemfrequenz: 20-30/min, (in Einzelfällen auch bis 35/min); abhängig vom PaCO2 • FIO2: < 60% • Inverse-Ratio-Ventilation (fakultativ) • Permissive Hyperkapnie (fakultativ)
Zielgrößen für Gasaustausch und Metabolik • PaO2: > 60-80 mmHg bzw. > SaO2: 90-95% • PaCO2: < 70 mmHg (?) [⇒ nur grober Richtwert, da Ausmaß der respiratorischen Azidose abhängig von der metabolischen Kompensationsfähigkeit der Niere und sofern keine Kontraindikation für Permissive Hyperkapnie vorliegt] KI: - Pulmonale Hypertonie (Rechtsherzversagen) - Katecholaminpflichtige Herzinsuffizienz (Myokardkontraktilität↓) - Erhöhter intrakranieller Druck - Zerebrales Krampfleiden • pH > 7,2
Beatmungsstrategie beim ARDS • Lagerungstherapie (Bauchlage) • Inhalative pulmonale Vasodilatatoren (NO, Prostazyklin) • Augmentierte Beatmungsformen (CI ↑, paO2↑, DO2↑, Totraumventilation und Shunt ↓) Erweiterte Maßnahmen („Rescue-Therapie“) bei therapierefraktärer Hypoxämie • Rekruitmentmanöver • Extrakorporale Gasaustauschverfahren (Nova Lung, ECMO)
Therapie Glukokortikoide Datenlage schmal und wiedersprüchlich, kleine Fallserien • Größte Studie mit 29 Pat. zeigte mit Glukokortikoidtherapie ein Überleben von 45%, ohne von 33% (Olson J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo Clin Proc 1990; 65:1538) • Studie mit 8 Pat. zeigte unter frühzeitiger Glukokortikoidbolusgabe ein Überleben von 7 Pat. (Suh GY, Kang EH, Chung MP, et al. Early intervention can improve clinical outcome of acute interstitial pneumonia. Chest 2006; 129:753)
Therapie Glukokortikoide • 7 von 8 Pat. überlebten in einer Studie mit einer mittleren Methylprednislondosis von 240 mg pro Tag (Quefatieh A, Stone CH, DiGiovine B, et al. Low hospital mortality in patients with acute interstitial pneumonia. Chest 2003; 124:554) • 100% Mortalität in einer Studie mit 12 Pat. welche 8mg/Kg/Tag Methylprednislon erhielten (Avnon LS, Pikovsky O, Sion-Vardy N, Almog Y. Acute interstitial pneumonia-Hamman-Rich syndrome: clinical characteristics and diagnostic and therapeutic considerations. Anesth Analg 2009; 108:232)
Therapie Glukokortikoide Dzt. Empfehlung Intravenöse Gabe von 2 Gramm Methylprednislon pro Tag in geteilten Dosen für einige Tage, Ausschleichen über Wochen bis Monate (Acute interstitial pneumonia [Hamman-Rich syndrome]. Talmadge E King Jr,. UpToDate, Topic 4369 Version 4.0)
Therapie Immunsuppressive Alternativen/Supplementierung Nur Case Reports mit geringem Erfolg Ein Case Report über einen Pat. mit AIP welcher eine Single-Lung-TX erhielt, zeigte unter Cyclosporin, Azathioprin und Prednislon eine teilweise Verbesserung der eigenen Lunge (Robinson DS, Geddes DM, Hansell DM, et al. Partial resolution of acute interstitial pneumonia in native lung after single lung transplantation. Thorax 1996; 51:1158)
Therapie Lungentransplantation Option bei fortgeschrittener interstitieller Lungenerkrankung im Rahmen einer AIP (Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369) (Robinson DS, Geddes DM, Hansell DM, et al. Partial resolution of acute interstitial pneumonia in native lung after single lung transplantation. Thorax 1996; 51:1158)
Prognose Über 50%ige Krankenhaussterblichkeit Hohe Zahl an Todesfällen in den ersten 6 Monaten (Olson J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo Clin Proc 1990; 65:1538) (Katzenstein AL, Myers JL, Mazur MT. Acute interstitial pneumonia. A clinicopathologic, ultrastructural, and cell kinetic study. Am J Surg Pathol 1986; 10:256) (Avnon LS, Pikovsky O, Sion-Vardy N, Almog Y. Acute interstitial pneumonia-Hamman-Rich syndrome: clinical characteristics and diagnostic and therapeutic considerations. Anesth Analg 2009; 108:232)
Prognose Bei Überleben komplette oder teilweise Restitutio ad integrum möglich (Fulmer JD, Katzenstein ALA. The interstitial lung diseases. In: Pulmonary and Critical Care Medicine, Bone RC (Ed), Mosby Year Book, St. Louis 1993. p.M1) (Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369) Neuerliche AIP oder Entwicklung einer chronisch interstitiellen Lungenerkrankung unter den Überlebenden möglich (Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369) (Parambil JG, Myers JL, Aubry MC, Ryu JH. Causes and prognosis of diffuse alveolar damage diagnosed on surgical lung biopsy. Chest 2007; 132:50)
Einführung • Erstbeschrieben 1966 durch Carrington und Liebow • Entität im Spektrum lymphoproliferativer Störungen, die die Lunge betreffen können • Erhöhte Inzidenz im pädiatrischen Patientengut , insbesondere bei Kindern mit AIDS • Repräsentiert gutartige polyklonale Proliferation meist reifer B- oder T-Zellen • Diffuses oder fokales Auftreten möglich
Ätiologie • Ursache unbekannt • Vermutlich Störung im Immunsystem und/oder Manifestation einer zugrunde liegenden Infektion • Rein idiopathische LIP sehr selten (<20%) • Oft in Verbindung mit RA, Sjögren Syndrom (1/4 der Fälle), perniziöser Anämie, SLE, Myasthenia gravis, chron. aktiver Hepatitis und biliärer Zirrhose • Infektionen (HIV, EBV, Human T-lymphotropic virus type I)
Epidemiologie Häufiger bei Frauen, meist in der 5. Dekade
Histo-Pathologie • Interstitielles Infiltrat mit Lymphozyten, Plasmazellen und Histiocyten vor allem entlang der Alveolarsepten • Häufig Hyperplasie des MALT, sowie Typ-II-Zell Hyperplasien • Gelegentlich nicht-verkäsende Granulome und Keimzentren • Mit Fortschreiten der Erkrankung → Fibrotische Veränderungen → Honeycombing → Verlust von Lungenparenchym
Interstitielles Infiltrat mit Plasmazellen, Lymphozyten und Histiozyten Talmadge E King Jr, MD; UpToDate
Klinik • Typische Symptome: Husten (71%) und Dyspnoe (61%) • Langsam zunehmend über Monate (mittlere Dauer vor Diagnose 19 Monate) • Weiters: Gewichtsverlust, Fieber, pleuritische Schmerzen, Müdigkeit und Arthralgien Klin: Rasselgeräusche, Uhrglasnägel (10%), Zyanose (selten) bzw. Symptome der zugrunde liegenden Erkrankung
Untersuchungen • Labor: bis 75% zeigen Dysproteinämien, meist polyklonale Gammopathie • Thorax-Rö: retikuläre Trübungen oder knötchenförmige Verschattungen; bei Progredienz gemischtes Bild mit interstitiellen und alveolären Verschattungen sowie zystischen Veränderungen
Untersuchungen • CT: milchglasartige Verschattungen mit unscharf begrenzten zentrolobulären Knotenbildungen; Verdickung der Interlobularsepten; Zysten; Selten: vergrößerte hiläre und mediastinale Lymphknoten; pleurale Verdickungen; -> Hinweis auf zugrunde liegende maligne Erkrankung
Lymphoide interstitielle Pneumonie bei AIDS Milchglasartige Trübungen Zentrolobuläre Knötchen Johkoh T et al. Radiology 1999;212:567-572
Untersuchungen • Lungenfunktion: Reduktion der Lungenvolumina (FVC, TLC) und der Diffusionskapazität (DLCO); Gasaustauschstörungen und Hypoxie • BAL: ↑ Lymphozytenzahl (nicht spezifisch für LIP)
Diagnose • Fokus auf zugrunde liegende Grunderkrankung • Serologie (RF, ANA, ANCA,…) • Quantitative Immunglobulinspiegel • Serum Protein Elektrophorese • HIV Test • Transbronchiale Biopsie • VATS oder offene Biopsie