Các bệnh não gây động kinh đáp ứng với vitamin

1. Các bệnh não gây động kinh đáp ứng với vitamin Pierre Landrieu, Chuyên gia di truyền Thần kinh nhi, Trung tâm Bệnh viện–Đại học Nam Paris

2. Nhiễm khuẩn Dị tật não Tai biến mạch não Chấn thương Khối choán chỗ …. Các bệnh chuyển hóa di truyền Các bệnh ĐK khởi phát sớm Các nguyên nhân khác nhau

3. Dập tắt-bùng phát Phóng lực trong cơn kéo dài

4. Các bệnh não gây ĐK có tiên lượng xấu nhưng: Một số trong đó có thể được điều trị hiệu qủa nếu bắt đầu sớm. Việc chẩn đoán không quá khó!

5. « Các bệnh chuyển hóa » trong lâm sàng nhi khoa Các bệnh do đột biến đơn gen - marker sinh hóa trong các thể dịch (máu, nước tiểu, DNT..) hoặc trong mô (H-MRSpectro) -và/hoặc marker enzym trong các tế bào có thể tiếp cận được (các bạch cầu, các nguyên bào sợi, gan, mô cơ..)

6. Các enzyme của quá trình chuyển hóa trung gian - Apoenzyme (protein) - Coenzyme (đồng yếu tố): hoạt hóa apoenzyme vận chuyển proton, electron, các gốc tự do khác nhau … Coenzyme vitamin biến thể vitamin đồng yếu tố không phải vitamin (tổng hợp nội sinh)

7. Coenzyme = vitamin Biotine (B7) Coenzyme của carboxylases Acetyl-CoA -, Pyruvate -, propionyl-CoA -, methylcrotonyl-CoA- … Carboxylase

8. coenzyme = dẫn suất từ vitamin Thiamine (B1): tiền chất của Thiamine-PP (coenzyme của décarboxylases) Pyridoxine (B6): tiền chất của pyridoxal-P(coenzyme của transaminases, deaminases, decarboxylases..) Ac panthotenic (B5): tiền chất của CoA (Coenzyme của acyl-transferases)

9. Các đồng yếu tố dẫn suất từ các vitamin

10. Coenzyme không phải vitamin (octanoyl transférase, lipoïl synthase)Octanoïc acid + S Adénosyl Methionine --> Lipoïc Acid Coenzyme của: Pyruvate - , 3oxo-glutarate - , branched chain oxo-acid - DH, hệ thống giáng hóa Glycine Các thể tổng hợp có bán trên thị trường

11. Các đồng yếu tố dẫn suất từ tổng hợp nội sinh

12. Cácbệnhnãođápứngvớivitamin • cácbệnhchuyểnhóavớicogiật là biểuhiệnkhởiđầuchính • 2. cácbệnhchuyểnhóavớicogiật là triệuchứngkhôngthườngxuyên • - Bệnhc.hóatronggiaiđoạnmấtcânbằng • - Bệnhc.hóavớinhiềutriệuchứng TK

13. Các bệnh não gây ĐK khởi phát sớm Các thể chính đáp ứng với vitamin - các cơn co giật phụ thuộc vitamin B6 - các cơn co giật phụ thuộc pyridoxal-P • các cơn co giật đáp ứng với axit folinic • thiếu hụt Biotinidase

14. Thiếu hụt Biotinidase (BTD)Wolf, 1981tỉ lệ mắc mới 1/61 000 lần sinh sống biotinidase Biocytin, biotin liên kết với lysin --> biotinhoạt hóa biotinidase

15. Biotinholocarboxylase synthetaseapocarboxylases --> holocarboxylases Acetyl-CoA carboxylase alpha/ beta (tổng hợp Axit béo) Methylcrotonyl-CoA carboxylase (dị hóa Leucine) Propionyl-CoA carboxylase (dị hóa amino A, Axit béo) Pyruvate carboxylase (neoglucogenesis) --> «  Các thiếu hụt carboxylases  »

16. Thiếu hụt Biotinidase Các triệu chứng lâm sàng 1. Khởi phát sớm, lứa tuổi nhũ nhi. co giật không đáp ứng với các thuốcthông thường, giảm TL cơ, chậm phát triển tt-vđ, teo TK thị, điếc Tổn thương da mạn tính: nổi ban, vẩy nến, rụng tóc Hôn mê, tử vong 2. Khởi phát muộn (hoạt độ enzym >10%)

17. Thiếu hụt Biotinidase, 3 tháng tuổi Các dấu hiệu không đặc hiệu : chậm myelin hóa, teo não

18. Đa thiếu hụt carboxylase các dấu hiệusinh hóa (Sắc kí axit amin máu, nước tiểu; a. hữu cơ nước tiểu) Nhiễm toan a.lactic, hạ đường huyết, tăng NH3 máu Dẫn suất chuyển hóa của Leucine, Isoleucine, Axit béo: hydroxyvaleric a, hydroxyvaleric-carnitine methylcrotonyl-glycine… propionic, 3-OH propionic acid, methyl-citrate Định lượng enzym dễ dàng (các bạch cầu, các nguyên bào sợi)

19. Biotineholocarboxylase synthetaseapocarboxylases --> holocarboxylases • Chẩnđoánphânbiệttrongthiếuhụtbiotinidase : thiếuhụt men holocarboxylasesynthase (HCS) • < 1/200 000 trẻsơsinhsống • cáccơncogiậtkhởiphátsơsinh • cácbấtthườngsinhhóagiốngnhau • đápứngvới Biotine: kémhơn

20. Các cơn co giậtphụ thuộc vitamin B6 (Mills et al 2006) • 1/1 400 000 trẻ sinh sống (Holland) • 1/3 : đẻ non, giả thiếu oxi sơ sinh, cử động thai bất thường • các cơn co giật sơ sinh (90% < 28 ngày): co giật; giật rung, cơn mất TL, co thắt ĐK, giật rung cơ. • không đáp ứng với các thuốc kháng ĐK thông thường (Phenobarbital, Diazepines, Hydantoine) • các dấu hiệu RL TK thực vật • ĐNĐ: nhịp Delta, dập tắt-bùng phát, loạn nhịp cao ĐT.. • CHT: không đặc hiệu…

21. Đột biến ALDH7A1(antiquitin)cơ chế của phụ thuộc vit B6 • Protein với hoạt độAASA-DH (a-aminoadipic semi-aldehyde deshydrogenase) (dị hóa của lysine) • Tích tụ:-aldehyde α-aminoadipic - pipecolic acid -piperidine-6 carboxylic acid (P6C, dẫn suất pipecolic A) • P6C gây bất hoạt men Pyridoxal-Phosphate

22. Các cơn co giật phụ thuộc vitamin B6 chẩn đoán xác định • Sắc kí: Pipecolic acid/ máu, nước tiểu, DNT semi-aldehyde aminoadipic/ nước tiểu . Điều trị thử IV chậm: pyridoxine 100mg: cắt cơn trong vài phút (nguy cơ: gây mệt lả) đường uống(> 6 ngày): pyridoxine 15 mg/kg/ngày (+ axit folinicc 5mg/kg/j)

23. Các cơn co giật phụ thuộc vitamin B6 chẩn đoán phân biệt với các bệnh c.hóa bẩm sinh khác kèm theo co giật nhậy cảm pyridoxin - Thiếu hụt men phosphatase kiềm, trẻ nhũ nhiđột biến gene TNSALP(alkaline phosphatase mô không đặc hiệu) --> Bất thường của hệ xương và chuyển hóa phosphocalci TNSALP tương tác với chuyển hóa vit B6 • Ứ đọng men phosphatase kiềm – Hc chậm p.triển tt-vđ • đột biến gene PIGV: tổng hợp Glycerophosphatidylinositol (GPI) (biến đổi sau dịch mã di truyền của protein) • cơ chế? • Nhậy cảm vớipyridoxin: bán phần và/hoặc tạm thời

24. Một số co giật sơ sinh không nhậy cảm với pyridoxinnhưng nhậy cảm với axit folinic

25. axitfolinic= thểhoạthóa (methyl-) củaAcidfolic (vit B9) folicacid --> THF --> methylene-THF folatereductase, diHFreductase axitfoliniccid (5-formyl THF) --> methylene-THF Méthylene THF: chấtcungcấp coenzyme méthyl -> tổnghợppuric/pyrimidic bases, methionine, histidine, serine..

26. Các cơn co giật đáp ứng với folinic • Khởi phát sơ sinh • Trạng thái ĐK, co giật đa dạng • ĐNĐ dập tắt-bùng phát, các gai đa ổ • Co cứng tiến triển, điếc, teo TK thị.. • CHT: các dấu hiệu không đặc hiệu, teo não • Kháng các thuốc kháng ĐK Nhậy cảm với axit folinic (5mg/kg/ngày uống)

27. Các cơn co giật đáp ứng với axit folinic • Cócùngcác marker sinhhóavớicáccơncogiậtphụthuộcvitamin B6 -aldehyde α-aminoadipicacid -pipecolicacid -piperidine-6 carboxylicacid (P6C, dẫnsuấtcủapipecolic a).

28. Các cơn co giật đáp ứng với axit folinic :cùng đột biến geneALDH7A1- antiquitin so với các cơn co giật phụ thuộc vitamin B6 (Gallagher 2009) • cơ chế? chuyển hóa của folic acid bị ức chế bởi dẫn suất của pipecolate? --> điều trị bệnh nhân có đột biến ALDH7A1: Pyridoxin + axit folinic (+ chế độ ăn ít lysine)

29. các cơn co giật phụ thuộc pyridoxal-P (Mills et al 2005) • Sơ sinh (đẻ non) • Bệnh não, co giật, giật rung cơ (đôi khi trong tử cung) • Giả suy thai /Bệnh não thiếu oxi • Hạ đường huyết, nhiễm toan a.lactic • ĐNĐ Dập tắt-bùng phát • CHT: các dấu hiệu không đặc hiệu

30. Xác nhận chẩn đoán • Test Pyridoxal-P đường uống, 30mg/kg/ngày--> cắt cơn giật • Các hc RL chức năngenzyme 1.L-aminoacid decarboxylase thơm : DNT: tăng L-DOPA, 3metoxyTyrosine, giảm Homovanilic A, 5HIAA; nước tiểu: tăng Axit Vanillactic. 2. Threonine dehydratase: tăng threonine nước tiểu 3. Phức hợp giáng hóa Glycine: tăng glycine máu, DNT

31. Gene PNPO pyridoxamine 5'-phosphate oxidase: tổng hợp Pyridoxal-P

32. Các bệnh não đáp ứng với vitamin 1. các bệnh chuyển hóa với co giật là triệu chứng nổi bật 2. các bệnh chuyển hóa với co giật không thường xuyên - Bệnh c.hóa trong giai đoạn mất cân bằng - Bệnh c.hóa với các triệu chứng TK đa dạng

33. Điểm báo Acta Paediatr Taiwan. 2003 Jul-Aug;44(4):246-8. Maple syrup urine disease presenting with neonatal status epilepticusWang IJ, Chu SY, Wang CY, Wang PJ, Hwu WL. Brain Dev. 2011 Oct;33(9):790-5. Epilepsy in children withMethylmalonic Acidemia: electroclinical features and prognosis. Ma X, Zhang Y, Yang Y, Liu X, Yang Z, Bao X, Qin J, Wu X. ….Conclusion: Epilepsy is a common manifestation of patients with MMA. Partial seizure is more common than other seizure types. Urine organic acid analysis should be performed for children with unknown cause of epilepsy combined with other neurological manifestations, so as to promptly identify the etiology and improve the prognosis.

34. Các thể đáp ứng vớiđồng yếu tố của các bệnh chuyển hóa Dị hóa AminoAcid

35. Các thể đáp ứng với Vitamin của các bệnh RL chuyển hóa Acid B-oxydation axit béo

36. Bệnh hạch đáy đáp ứng với Biotin/thiamine (thể trẻ nhũ nhi) Các bất thườnglâm sàng : loạn TL cơ, co giật, thất điều,tăng TL cơ, chậm ph.triển tt-vđ,… tử vong CHT: T2 tăng tín hiệu thể vân, cầu não, tiểu não Đáp ứng với Biotin + Thiamine Gene SLC19A3: chất vận chuyển thiamine xuyên màng Các chất vận chuyển khác (?)

37. hầu hết các enzyme cần sử dụng các đồng yếu tố nhưng hầu hết các bệnh RL chuyển hóa không đáp ứng với điều trị bằng đồng yếu tố tại sao?

38. Những giải thích cho sự không đáp ứng vớiđồng yếu tố trong bệnh RLCH (dù là vitamin hoặc tổng hợp nội sinh) 1. Đột biến của apoenzyme tác động đến sự ổn định protein, hoặc 1 domain chức năng không có tương quan với đồng yếu tốhầu hết các bệnh chuyển hóa… 2. Vitamin được hấp thụ không thể được chuyển đổi trong hoạt hóa đồng yếu tốv.d: trong thiếu hụt PANK2, panthotenate không thể được chuyển đổi trong CoA 3.Đột biến tác động đến các chuyển hóa chức năngkhác hơn là quá trình tổng hợp đồng yếu tố, vd: thiếu hụt tổng hợp của Fer/ trung tâm S tác động đến Lipoïl synthase và nhiều chuyển hóa khác 4. Đồng yếu tố không thể được vận chuyển tới vị trí gây tác dụng , v.d: chỉ định CoQ10 trong bệnh ti thể

39. Thiếu hụt CoQ10 tiên phát do các đột biến trong chuỗi tổng hợp Các gene đột biến: COQ2, PDSS1, PDSS2, ADCK3/CABC1 • Lâm sàng: • trẻ nhũ nhi, bệnh đa hệ thống : Bệnh não (+/- co giật), tổn thương thận, bệnh cơ, bệnh cơ tim, các cơn ngừng thở… • thất điều tiểu não với teo tiểu não rõ rệt • Chẩn đoán: • 1.Đo hoạt độ enzyme của chuỗi hô hấp tế bào:Hoạt độ thấp CI+CII, CII+CIII. • 2. Định lượng CoQ10 trong mô cơ • 3. Phân tích DNA (giải trình tự gene) • --> điều trị bằng CoQ10đường uống: ít tác dụng…

40. CoQ10 được tổng hợp bên trong ti thể từ dẫn suất của Mevalonic Acid

41. đôi khi bệnh nhi đáp ứng với vitamin mà chưa thể giải thích rõ ràng về mặt chuyển hóa Các ví dụ: -Các co giật đáp ứng với PLP mà không liên quan tới PNPO gene -Các co giật đáp ứng với biotine mà không liên quan tới chuyển hóa biotine -Bệnh cơ tim Friedreich đáp ứng với CoQ10 không có giải thích rõ ràng…

42. Kết luậncác bệnh đáp ứng với vitamin chắc chắn vẫn cần phải xác định thêm trong bệnh não do RL chuyển hóa → cần thử điều trị bằng vitamin trong các trường hợp nghi ngờ

43. Remerciements Agnès Rötig (inserm U 783, CHU Necker Paris) Nathalie Boddaert (Radiology, CHU Necker Paris) Pham Thi Van Anh (Hanoï)