MECANISMOS MOLECULARES Y PATOFISIOLOGIA CLINICA DE MODY

1. MECANISMOS MOLECULARES Y PATOFISIOLOGIA CLINICA DE MODY Dra Mónica Benítez Reina Servicio de Diabetes y Nutrición . Hospital Privado . Córdoba.

2. DEFINICION DE MODY • Es un grupo clínicamente heterogéneo de desórdenes caracterizados por Diabetes nocetónica , modo de herencia autosómico dominante , comienzo usualmente antes de los 25 años y frecuentemente en la niñez o adolescencia • Es un defecto primario en la función de la célula beta del páncreas. • Es una variante monogénica. • Una sola mutación en un único gen es suficiente para que la enfermedad se exprese. • Para este subtipo de DBT existen al menos 6 diferentes genes alterados en distintos grupos étnicos.

3. CLASIFICACION DE MODY • Uno de esos genes involucra la enzima glucolítica GLUCOKINASA ( asociada a MODY 2 ) y los otros 5 codifican factores de transcripción; HNF ( factor nuclear del hepatocito ) • HNF- ALFA 4, ( asociado a MODY 1 ) • HNF – ALFA 1, ( asociado a MODY 3 ) • IPF-1, factor promotor de insulina , ( asociado a MODY 4 ) • HNF- 1 BETA ( asociado a MODY 5 ) • Neuro D 1 ,factor 1 de diferenciación neurogénico ( asociado a MODY 6 ) .

4. CARACTERISTICAS GENERALES • Todos estos genes están expresados en las células beta y la mutación de cualquiera de ellos produce disfunción de la célula beta y diabetes . • Figura 1 • Estos genes están también expresados en otros tejidos y se evidencian anormalidades en la función del hígado y del riñón en algunas formas de MODY . • Ciertos factores que afectan la sensibilidad a la insulina como infección , pubertad , embarazo, obesidad pueden ser el desencadenante del comienzo de diabetes e incremento de severidad de hiperglucemia en pacientes con MODY .

5. PRESENTACION CLINICA • La forma mas común es hiperglucemia asintomática, en niños no obesos , adolescentes y adultos jóvenes que tienen historia familiar de diabetes en generaciones sucesivas . • Algunos pacientes tienen hiperglucemia en ayunas por varios años , mientras que otros tienen intolerancia a la glucosa hasta el comienzo de hiperglucemia persistente en ayunas. • En algunos pacientes puede haber rápida progresión de hiperglucemia asintomática a sintomática , requiriendo terapia con drogas ya sea hipoglucemiantes orales o insulina • Prevalencia 1 a 5 % de todos los casos de DBT en EEUU y otros países industrializados .

6. FUNCION DE GENES INVOLUCRADOS EN MODY • GLUCOKINASA: se expresa en altas concentraciones en las células beta del páncreas y en el hígado . • Cataliza la transferencia de fosfato de ATP a glucosa generando glucosa 6 fosfato. Esta reacción es el primer escalón limitante en el metabolismo de la glucosa • La glucoquinasa que se expresa en el hígado almacena glucosa como glucógeno , particularmente en el estado postprandial . • La mutación heterocigota produce deficiencia parcial de esta enzima y está asociado a MODY . • La mutación homocigota resulta en una deficiencia completa de esta enzima y produce DBT Mellitus neonatal permanente.

7. FUNCION DE GENES INVOLUCRADOS EN MODY • HNF 1 ALFA, 1 BETA Y 4 ALFA: se encuentran en otros tejidos y órganos incluyendoislotes pancreáticos , riñoñes , tejidos genitales además del hígado . • En las células pancreáticas regulan la expresión del gen de la insulina y de genes que codifican enzimas involucradas en el metabolismo y transporte de glucosa , todos los cuales están relacionados a la secreción de insulina. • En el hígado estas proteínas regulan la biosíntesis de lipoproteínas .

8. FUNCION DE GENES INVOLUCRADOS EN MODY • IPF-1: es un factor regulador de la transcripción de genes de insulina y somatostatina . • NEURO D1 (BETA 2 ): fue aislado por su habilidad para activar la transcripción del gen de la insulina , el cual es requerido para el normal desarrrollo de los islotes pancreáticos .

9. CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY MODY 2 • Es una forma común de la enfermedad ( 14% ). • Ha sido descripta en personas de todas las razas y grupos étnicos . • Mutaciones heterocigotas en el gen de la glucokinasa están asociadas con formas leves de hiperglucemia ( 110-145 mg/dl ) no progresiva que usualmente es asintomática al Dx y es tratada con plan alimentario. • El 50 % de las mujeres portadoras pueden tener DBT Gestacional. Menos del 50% de la mujeres potadoras tienen DBT establecida , de éstas varias son obesas y ancianas .

10. CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY MODY 2 • Las complicaciones asociadas a la DBT son raras en esta forma de MODY. • Existe asociación con una reducción en el peso al nacimiento de 500 mg o más debido aun defecto en la secreción de insulina fetal.

11. CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY MODY 1 Y MODY 3 • Los pacientes con mutación HNF- ALFA 1 y HNF– ALFA 4 pueden presentar una forma leve de diabetes . • La hiperglucemia en estos pacientes tiende aincrementarse en el tiempo, requiriendo tratamiento con hipoglucemiantes orales o insulina (30 - 40% requieren insulina ) . • Estudios prospectivos demostraron que la secreción de insulina disminuye en un rango de 1 a 4 % por año.

12. CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY MODY 1 Y MODY 3 • La mutación en el gen HNF –ALFA 1 (MODY 3 ) es la causa mas común de MODY 69% , mientras que la mutación HNF- 4 ALFA ( MODY 1 ) es relativamente poco común. • Estos pacientes tienen todo el espectro decomplicaciones de la diabetes , particularmente complicaciones microvasculares.

13. CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY MODY 1 Y MODY 3 • Pacientes MODY 3 tienen umbral renal bajo para la glucosa y presentan glucosuria . • La deficiencia de HNF-4 ALFA afecta los triglicéridos y la biosíntesis de apolipoproteínas y está asociada con una reducción del 50% en la concentración de triglicéridos y 25% de reducción en la concentración sérica de apolipoproteínas AII, CIII y lipoproteínas.

14. CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY MODY 4 • Es una causa rara de MODY. • La mutación homocigota produce diabetes neonatal e insuficiencia pancréatica exócrina (agenesia congénita del páncreas ) • La mutación heterocigota produce una forma leve de diabetes con patrón de herencia autosómico dominante.

15. CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY MODY 5 • Es una causa poco común pero distinta de MODY que se caracteriza por DBT mellitus y quistes renales. (Enfermedad renal glomeruloquística hipoplásica ) • En mujeres puede estar asociada a aplasia vaginal, útero rudimentario o útero bicórneo . • En el hombre puede estar asociado a quiste epididimal, infertilidad debido a espermatozoides anormales.

16. CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY MODY 6 • Mutación en gen que codifica factor de transcripción Neuro D1 , fue encontrado en 2 familias con DBT 2 autosómica dominante con criterio para MODY .

17. CARACTERÍSTICAS CLINICAS DE MODY Y DIABETES TIPO2

18. SCREENING GENETICO PARA MODY • Con la identificación de genes responsables de MODY es posible identificar miembros de la genealogía que tienen la mutación específica de herencia afectando su familia , aún antes del compromiso de intolerancia a carbohidratos . • Si los niños no presentan la mutación , otros test diagnósticos no son necesarios . • Si por el contrario presenta la mutación ,se debe realizar test periódicos para detectar anormalidades en el metabolismo de los hidratos de carbono . • Se destaca así del sceening genético su implicancia pronóstica y terapéutica.

19. CONCLUSIÓN • Un mejor entendimiento de las causas y fisiopatología de MODY está emergiendo de estudios fisiológicos, genéticos y biología molecular de esta enfermedad. • Este conocimiento llevará a nuevas posibilidades terapéuticas y agentes que prevenirán , corregirán o al menos demorarán la declinación de la función de las célula beta pancréatica que caracteriza no sólo a MODY sino también a DBT 2.

21. MUCHAS GRACIAS !! MUCHAS GRACIAS !!