ETIOLOGIA Y CLINICA DE LAS INMUNODEFICIENCIAS

1. ETIOLOGIA Y CLINICA DE LAS INMUNODEFICIENCIAS Margarita Paz UMG 2012

2. Deficiencia Inmune • La inmunodeficiencia es un estado patológico en el que el sistema inmune no cumple con el papel de protección que le corresponde dejando al organismo vulnerable a la infección. • La aparición de infecciones repetidas o inusuales en un individuo pueden reflejar deficiencia en sus mecanismos de defensa. • Infecciones oportunistas.

3. 10 signos sugestivos de inmunodeficiencia • Ocho o más infecciones óticas en un año. • Dos o más infecciones de los senos en un año. • Los antibióticos orales tienen poco efecto. • Dos o más episodios de neumonía en 1 año. • Retraso en el crecimiento con o sin diarrea • Abscesos recurrentes de piel profunda u órganos. • Candidiasis oral o cutánea. • Episodios de meningitis, osteomielitis, celulitis o sepsis. • Historia de enfermedad autoinmune, linfadenopatía o esplenomegalia • Historia familiar de inmunodeficiencia.

4. Características de infecciones asociadas con inmunodeficiencias

5. CUADROS CLINICOS ASOCIADOS CON INMUNODEFICIENCIA • Características frecuentes, alta sospecha • Infecciones crónicas y recurrentes • Agentes infecciosos poco comunes • Respuesta incompleta al tratamiento • Características frecuentes, sospecha moderada • Exantemas (eczema, candidiasis, etc.) • Diarrea crónica • Retardo en el crecimiento • Hepatoesplenomegalia • Abscesos recurrentes/osteomielitis recurrente

6. CUADROS CLINICOS ASOCIADOS CON INMUNODEFICIENCIA • Asociados con inmunodeficiencias específicas • Ataxia (falta de coordinación muscular) • Telangiectasia (venas en “araña”) • Enanismo de extremidades cortas • Hipoplasia cartílago-pelo • Endocrinopatía idiopática • Albinismo parcial (Chediak Higashi) • Trombocitopenia (Wiskott Aldrich) • Tetania (Di George) • Periodontitis

7. Clasificación • Primarias • Resultado de anormalidades genéticas o del desarrollo que no permiten la madurez inmune. • Más de 70 tipos: Linfocitos B (Acs), Linfocitos T, fagocitos y proteínas de complemento. • 1:10,000 personas • Secundarias • Causadas por enfermedades que interfieren en la expresión de un sistema inmune maduro.

8. Inmunodeficiencias primarias • Células T • Células B • Células T y B • Células fagocíticas • Mediadores inflamatorios: complemento • Expresión clínica: leve → severa (mortal) • Manifestaciones: a temprana edad (algunas)

9. Incidencia de la inmunodeficiencias primarias Defecto inmune Frecuencia estimada Deficiencia selectiva de IgA 1:400-1:1,000 Deficiencia de C2 1:10,000-1:28,000 Anomalía de Di George 1:66,000 Inmunodeficiencia común variable 1:83,000 Candidiasis mucocutánea 1:103,000 Enfermedad granulomatosa crónica 1:181,000 Agammaglobulinemia ligada a X 1:103,000

10. EJEMPLOS DE INMUNODEFICIENCIASTrastornos de inmunodeficiencia de Ac (B) • Hipogammaglobulinemia ligada a X (congénita, Bruton) • Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia • Inmunodeficiencia común variable (adquirida) • Inmunodeficiencia con hiperIgM • Deficiencias selectivas (IgA, IgM) • Deficiencias selectivas de subclase de IgG • Enfermedad linfoproliferativa ligada a X

11. Inmunodeficiencias Primarias David Vetter (1971-1983)

12. Datos de Alarma • Infecciones frecuentes : • > 8 otitis / año • > 2 sinusitis / año • > 2 neumonías / año • Abscesos recurrentes • > 2 meses con uso AB • Necesidad AB intravenosos • Detención de peso y talla • Ulceras orales recurrentes • Onfalorrexis > 1 mes

13. Aplasia atímica congénita (Síndrome de DiGeorge) Presenta una deleción cromosómica en 22q11 Candidiasis mucocutánea crónica Deficiencia de purina nucléosidofosforilasa Ausencia de glucoproteína de membrana Ausencia de Antígeno MHC clase I o II (linfocito desnudo) EJEMPLOS DE INMUNODEFICIENCIASTrastornos de inmunodeficiencia celular T

14. Inmunodeficiencias Asociadas • S. de DiGeorge • Hipoplasia o aplasia de timo • Deficiencia de linfocitos T • Ausencia paratiroides (PTH) • Hipocalcemia neonatal • Crisis convulsivas de difícil control • Cardiopatía congénita leve o grave

15. Bolsas y Arcos faríngeos • Cara • Paratiroides • Timo • Aorta • A. pulmonar • Ventrículos

16. S. De DiGeorge

17. Tetralogía de Fallot • Comunicación intraventricular (orificio entre los ventrículos derecho e izquierdo) • Estrechamiento de la arteria pulmonar • Cabalgamiento o dextraposición de la aorta que se traslada sobre el ventrículo derecho y la comunicación interventricular, en lugar de salir únicamente del ventrículo izquierdo • Engrosamiento de la pared muscular del ventrículo derecho (hipertrofia ventricular derecha

18. Tetralogía de Fallot

19. S. de DiGeorge

20. Candidiasis mucocutánea crónica • Candidiasis persistente de la piel, uñas y mucosas que se presenta en pacientes con desórdenes de inmunidad celular. • Incluye defectos de la función de leucocitos o desórdenes endócrinos (enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo, diabetes, disfunción tiroidea). • Afecta principalmente a niños, que presentan severas lesiones hiperkeratóticasgranulomatosas a Candida. • Deficiencia: Factor de transferencia de los LT

21. Ejemplos de INMUNODEFICIENCIAScombinadas B y T • Inmunodeficiencia combinada grave (autosómica) • Síntesis anormal de Ig (Síndrome de Nezeloff) • Inmunodeficiencia con eccema y trombocitopenia • Inmunodeficiencia con timoma • Inmunodeficiencia con enanismo de miembros cortos • Deficiencia de carboxilasa dependiente de biotina • Enfermedad trasplante vrs huésped (GVH)

22. Deficiencia selectiva de IgA • Son individuos con deficiencia selectiva de IgA, pero generalmente tienen niveles normales de las otras inmunoglobulinas. • Es la mas común de las inmunodeficiencias primarias. • Los pacientes presentan síntomas muy variables. En algunos casos puede ser muy leve, pero en otros puede presentarse una amplia variedad de problemas clínicos.

23. CLASIFICACION INMUNODEFICIENCIASDisfunción fagocitaria • Enfermedad granulomatosa crónica de la infancia • Deficiencia de 6-fosfato deshidrogenasa • Deficiencia de mieloperoxidasa • Síndrome de Chediak-Higashi • Síndrome de Job • Síndrome del leucocito perezoso • IgE elevada, quimiotaxis defectuosa

24. Inmunodeficiencias Fagocitarias • Deficiencia de adhesinas • Defecto en CD18 • Cadena beta 2 de integrinas • Leucocitosis persistente • Onfalorrexis tardía (> 1 mes)

25. Onfalitis (onfalorrexis tardía)

26. Bacterias ¿Leucocitos?

27. Inmunodeficiencias fagocitarias • Estudios iniciales : • Cuenta de neutrófilos ( seriada ) • Morfología de neutrófilos • Reducción NBT (nitroazul de tetrazolio)

28. Reducción de NBT negativa

29. Reducción positiva (Formazán)

30. Inmunodeficiencias fagocitarias • Estudios avanzados : • CD18 (deficiencia de adhesinas) • Fagocitosis de levaduras • Quimiotaxis in vitro • Quimioluminiscencia, citometría de flujo (Aniones de bomba oxidativa, DHR)

31. Enfermedad granulomatosa crónica (EGC) • Enfermedad recesiva ligada a X. • Deficiencia en la cit b 558 • Defecto en enzimas de la bomba oxidativa • Granulomas y abscesos recurrentes • Hepatoesplenomegalia • El diagnóstico se basa en la observación de un patrón de infecciones recurrentes. Los recuentos de linfocitos y la producción de Ac son normales. Las pruebas de fagocitosis muestran ingestión normal pero disminuida habilidad bactericida.

32. Abscesos recurrentes • Granulomas

33. Ataxia Telangiectasia • Inmunodeficiencia autosómica recesiva (combinada T y B) • Anomalías cerebelares con incoordinación del movimiento: ataxia progresiva irreversible • Telangiectasias: dilataciones de los capilares (venas en “araña”) principalmente oculares y cutáneas. • Manifestaciones tempranas. • Infecciones respiratorias recurrentes • Radiosensibilidad: aumento de cáncer

34. Telangiectasias oculares

36. CLASIFICACION INMUNODEFICIENCIASDeficiencia del complemento • Deficiencia hereditaria de componentes de C • C1, C4, C2, • C3 • C5, C6, C7, C8, C9 • Una de las deficiencias de complemento más frecuentes: deficiencia del inhibidor de C1q • Presenta comúnmente el ANGIOEDEMA HEREDITARIO

37. Inmunodeficiencias secundarias: Causas • Procesos patológicos naturales • Agentes inmunosupresores Efectos sobre un sistema inmune desarrollado

38. Deficiencias Iatrogénicas • Agentes inmunosupresores: • actúan sobre la respuesta primaria • afectan la expresión de la inmunidad humoral • afecta la expresión de inmunidad celular • Depresión de médula ósea • Pérdida de células en sangre periférica • Descubrimiento del epitelio superficie del tgi

39. Principales causas de inmunodeficiencia secundaria • Malnutrición • HIV-SIDA • Malignidad • Pérdida de proteína, especialmente si presenta baja IgG pero IgA e IgM normales: Síndrome nefrótico, quemaduras severas ypérdida de proteína por enteropatía. • Enfermedades metabólicas: Diabetes, enfermedad hepática, uremia • Drogas inmunosupresoras • Agentes inmunomoduladores: • Rituximab (afecta B cells) • Infliximab, etanercept, adalimumab, anakinra (afectan inmunidad celular) • Hipogammaglobulinemia inducida por drogas: como algunos antiepilépticos (eg, difenilhidantoina, carbamazepina, valproato)

40. SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA • Características clínicas • Fiebre, diaforesis, mialgia, artralgia, malestar, letargo • Linfadenopatía, esplenomegalia, faringitis, anorexia • Infecciones oportunistas frecuentes • Pneumocystis, Toxoplasma, Mycobacterium, Herpes, CMV, meningitis criptocóccica • Diagnóstico diferencial • Mononucleosis infecciosa, CMV, rubéola, sífilis secundaria, hepatitis B, toxoplasmosis, herpes tipo 6

41. Naturaleza e infección por el VIH • Virus compuesto por una cubierta externa de proteínas, lípidos y carbohidratos, que envuelve a un grupo de genes con información ARN y enzimas especiales. • En la cubierta tiene proteínas que son atraídas hacia el receptor de superficie CD4+ en la superficie exterior de la célula T4. Cuando el VIH se une al receptor de superficie CD4+, activa otras proteínas en la superficie celular que funcionan como co-receptores CXC-R4 y CC-R5.

42. Mecanismo de replicación de VIH • Unión VIH-CD4 • Transcripción reversa • Integración • Transcripción • Traducción • Ensamble viral

43. SIDA Características inmunitarias • Infección retroviral de células CD4, incluyendo linfocitos T, monocitos-macrófagos, células dendríticas • Se presentan defectos globales progresivos de la inmunidad humoral y celular • Reducción de los linfocitos T CD4 (cooperadores) • Activación policlonal de linfocitos B con incremento de la producción de Ig • Progresión de la enfermedad pese a respuestas intensas humorales y celulares contra el virus.

44. Disfunciones inmunes en SIDA • Infección y destrucción de CD4 ayudador • Interferencia con producción de CD ayudador • Pérdida respuesta inmune celular a agentes infecciosos • Disminución en número y actividad de CD8 citotóxicas • Bloqueo de receptores T por productos de VIH • Activación inespecífica de B con hiperglobulinemia • Disminución de la formación específica de Ac • Disminución de monocitos y PMN • Activación autoinmune de células

45. SIDATratamiento y prevención • Tratamiento anti-retroviral • Análogos de NITI: Zidovudina, didanosina, zalcitabina • NNITI: Nevirapina, delavirina, efavirez • Inhibidor de proteasa: Saquinavir, ritonavir, indinavir • Vigilancia del paciente • Recuento CD4, carga viral, genotipo de VIH • Restauración • Isoprinosina, trasplante de MO, IL-12, pentoxifilina • Prevención • Dificultad para vacunas (diversidad genómica, modelo)

46. Indicaciones para evaluar la competencia inmunitaria • Diagnóstico, seguimiento o pronóstico de : • Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas • Reconstitución inmunitaria después de trasplante de médula ósea u otro tejido linfoide • Inmunosupresión inducida por fármacos • Complemento de diagnóstico en trastornos inmunitarios o seguimiento a la terapia • Inmunización para ver efectividad terapéutica • Investigación clínica o básica

47. TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIASCélulas B (deficiencia de Ac)

48. TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIASCélulas T (deficiencia celular)

49. TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIASDeficiencia combinada B y T

50. TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIASDeficiencia de células fagocíticas