ETIOLOGIA Y CLINICA DE LAS INMUNODEFICIENCIAS

1. ETIOLOGIA Y CLINICA DE LAS INMUNODEFICIENCIAS Margarita Paz UMG 2011

2. Deficiencia Inmune • La inmunodeficiencia es un estado patológico en el que el sistema inmune no cumple con el papel de protección que le corresponde dejando al organismo vulnerable a la infección. • La aparición de infecciones repetidas o inusuales en un individuo pueden reflejar deficiencia en sus mecanismos de defensa. • Infecciones oportunistas.

3. 10 signos sugestivos de inmunodeficiencia • Ocho o más infecciones óticas en un año. • Dos o más infecciones de los senos en un año. • Los antibióticos orales tienen poco efecto. • Dos o más episodios de neumonía en 1 año. • Retraso en el crecimiento con o sin diarrea • Abscesos recurrentes de piel profunda u órganos. • Candidiasis oral o cutánea. • Episodios de meningitis, osteomielitis, celulitis o sepsis. • Historia de enfermedad autoinmune, linfadenopatía o esplenomegalia • Historia familiar de inmunodeficiencia.

4. Características de infecciones asociadas con inmunodeficiencias

5. CUADROS CLINICOS ASOCIADOS CON INMUNODEFICIENCIA • Características frecuentes, alta sospecha • Infecciones crónicas y recurrentes • Agentes infecciosos poco comunes • Respuesta incompleta al tratamiento • Características frecuentes, sospecha moderada • Exantemas (eczema, candidiasis, etc.) • Diarrea crónica • Retardo en el crecimiento • Hepatoesplenomegalia • Abscesos recurrentes/osteomielitis recurrente

6. CUADROS CLINICOS ASOCIADOS CON INMUNODEFICIENCIA • Asociados con inmunodeficiencias específicas • Ataxia (falta de coordinación muscular) • Telangiectasia (venas en “araña”) • Enanismo de extremidades cortas • Hipoplasia cartílago-pelo • Endocrinopatía idiopática • Albinismo parcial (Chediak Higashi) • Trombocitopenia (Wiskott Aldrich) • Tetania (Di George) • Periodontitis

7. Clasificación • Primarias • Resultado de anormalidades genéticas o del desarrollo que no permiten la madurez inmune. • Más de 70 tipos: Linfocitos B (Acs), Linfocitos T, fagocitos y proteínas de complemento. • 1:10,000 personas • Secundarias • Causadas por enfermedades que interfieren en la expresión de un sistema inmune maduro.

8. Inmunodeficiencias primarias • Células T • Células B • Células T y B • Células fagocíticas • Mediadores inflamatorios: complemento • Expresión clínica: leve → severa (mortal) • Manifestaciones: a temprana edad (algunas)

9. Incidencia de la inmunodeficiencias primarias Defecto inmune Frecuencia estimada Deficiencia selectiva de IgA 1:400-1:1,000 Deficiencia de C2 1:10,000-1:28,000 Anomalía de Di George 1:66,000 Inmunodeficiencia común variable 1:83,000 Candidiasis mucocutánea 1:103,000 Enfermedad granulomatosa crónica 1:181,000 Agammaglobulinemia ligada a X 1:103,000

10. CLASIFICACION INMUNODEFICIENCIASTrastornos de inmunodeficiencia de Ac (B) • Hipogammaglobulinemia ligada a X (congénita, Bruton) • Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia • Inmunodeficiencia común variable (adquirida) • Inmunodeficiencia con hiper IgM • Deficiencias selectivas (IgA, IgM) • Deficiencias selectivas de subclase de IgG • Inmunodeficiencia secundaria a drogas • Enfermedad linfoproliferativa ligada a X

11. Inmunodeficiencias Primarias David Vetter (1971-1983)

12. Datos de Alarma • Infecciones frecuentes : • > 8 otitis / año • > 2 sinusitis / año • > 2 neumonías / año • Abscesos recurrentes • > 2 meses con uso AB • Necesidad AB intravenosos • Detención de peso y talla • Ulceras orales recurrentes • Onfalorrexis > 1 mes

13. AgammaglobulinemiaSíndrome de Bruton • Raro desorden genético ligado a X, solo lo padecen los varones • Los pacientes no producen linfos B maduros, por lo que no producen Ac, desarrollando severas infecciones generalmente fatales. • Aparece en la infancia temprana, con infecciones recurrentes, particularmente por bacterias extracelulares encapsuladas. • Se trata con infusiones de anticuerpo (pool de sueros), lo que no restaura la función de B, pero es suficiente para reducir la severidad y el número de infecciones.

14. Aplasia atímica congénita (Síndrome de DiGeorge) Candidiasis mucocutánea crónica Deficiencia de purina nucléosido fosforilasa Ausencia de glucoproteína de membrana Ausencia de Antígeno MHC clase I o II (linfocito desnudo) CLASIFICACION INMUNODEFICIENCIASTrastornos de inmunodeficiencia celular T

15. Inmunodeficiencias Asociadas • S. de DiGeorge • Hipoplasia o aplasia de timo • Deficiencia de linfocitos T • Ausencia paratiroides (PTH) • Hipocalcemia neonatal • Crisis convulsivas de difícil control • Cardiopatía congénita leve o grave

16. Bolsas y Arcos faríngeos • Cara • Paratiroides • Timo • Aorta • A. pulmonar • Ventrículos

17. S. De DiGeorge

18. Tetralogía de Fallot • Comunicación intraventricular (orificio entre los ventrículos derecho e izquierdo) • Estrechamiento de la arteria pulmonar • Cabalgamiento o dextraposición de la aorta que se traslada sobre el ventrículo derecho y la comunicación interventricular, en lugar de salir únicamente del ventrículo izquierdo • Engrosamiento de la pared muscular del ventrículo derecho (hipertrofia ventricular derecha

19. Tetralogía de Fallot

20. S. de DiGeorge

21. Candidiasis mucocutánea crónica • Candidiasis persistente de la piel, uñas y mucosas que se presenta en pacientes con desórdenes de inmunidad celular. • Incluye defectos de la función de leucocitos o desórdenes endócrinos (enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo, diabetes, disfunción tiroidea). • Afecta principalmente a niños, que presentan severas lesiones hiperkeratóticas granulomatosas a Candida. • La causa es la deficiencia de factor de transferencia de linfocitos T, la que se corrige con la administración de una suspensión de linfocitos candidina positivos.

22. CLASIFICACION INMUNODEFICIENCIASTrastornos de inmunodeficiencia B y T • Inmunodeficiencia combinada grave (autosómica) • Síntesis anormal de Ig (Síndrome de Nezeloff) • Inmunodeficiencia con eccema y trombocitopenia • Inmunodeficiencia con timoma • Inmunodeficiencia con enanismo de miembros cortos • Deficiencia de carboxilasa dependiente de biotina • Enfermedad trasplante vrs huésped (GVH) • Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

23. Deficiencia selectiva de IgA • Son individuos con deficiencia selectiva de IgA, pero generalmente tienen niveles normales de las otras inmunoglobulinas. • Es la mas común de las inmunodeficiencias primarias. • Los pacientes presentan síntomas muy variables. En algunos casos puede ser muy leve, pero en otros puede presentarse una amplia variedad de problemas clínicos.

24. CLASIFICACION INMUNODEFICIENCIASDisfunción fagocitaria • Enfermedad granulomatosa crónica de la infancia • Deficiencia de 6-fosfato deshidrogenasa • Deficiencia de mieloperoxidasa • Síndrome de Chediak-Higashi • Síndrome de Job • Síndrome del leucocito perezoso • IgE elevada, quimiotaxis defectuosa

25. Inmunodeficiencias Fagocitarias • Deficiencia de adhesinas • Defecto en CD18 • Cadena beta 2 de integrinas • Leucocitosis persistente • Onfalorrexis tardía (> 1 mes)

26. Onfalitis (onfalorrexis tardía)

27. Bacterias ¿Leucocitos?

28. Inmunodeficiencias fagocitarias • Estudios iniciales : • Cuenta de neutrófilos ( seriada ) • Morfología de neutrófilos • Reducción NBT (nitroazul de tetrazolio)

29. Reducción de NBT negativa

30. Reducción positiva (Formazán)

31. Inmunodeficiencias fagocitarias • Estudios avanzados : • CD18 (deficiencia de adhesinas) • Fagocitosis de levaduras • Quimiotaxis in vitro • Quimioluminiscencia, citometría de flujo (Aniones de bomba oxidativa, DHR)

32. Enfermedad granulomatosa crónica (EGC) • Enfermedad recesiva ligada a X. • Deficiencia en la cit b 558 • Defecto en enzimas de la bomba oxidativa • Granulomas y abscesos recurrentes • Hepatoesplenomegalia • El diagnóstico se basa en la observación de un patrón de infecciones recurrentes. Los recuentos de linfocitos y la producción de Ac son normales. Las pruebas de fagocitosis muestran ingestión normal pero disminuida habilidad bactericida.

33. Abscesos recurrentes • Granulomas

34. Ataxia Telangiectasia • Inmunodeficiencia autosómica recesiva (id combinada) • Anomalías cerebelares con incoordinación del movimiento: ataxia progresiva irreversible • Telangiectasias: dilataciones de los capilares (venas en “araña”) principalmente oculares y cutáneas. • Manifestaciones tempranas. • Infecciones respiratorias recurrentes • Radiosensibilidad: aumento de cáncer

35. Telangiectasias oculares

37. CLASIFICACION INMUNODEFICIENCIASDeficiencia del complemento • Deficiencia hereditaria de componentes de C • C1, C4, C2, • C3 • C5, C6, C7, C8, C9 • Deficiencia de proteínas controladoras • Inhibidor de C1 (disolución/inhibición) • Actividad alterada (secundaria) • Ejemplo: Lupus eritematoso sistémico

38. Inmunodeficiencias secundarias: Causas • Procesos patológicos naturales • Agentes inmunosupresores Efectos sobre un sistema inmune desarrollado

39. Deficiencias Iatrogénicas • Agentes inmunosupresores: • actúan sobre la respuesta primaria • afectan la expresión de la inmunidad humoral • afecta la expresión de inmunidad celular • Depresión de médula ósea • Pérdida de células en sangre periférica • Descubrimiento del epitelio superficie del tgi

40. Principales causas de inmunodeficiencia secundaria • Malnutrición • HIV-SIDA • Malignidad • Pérdida de proteína, especialmente si presenta baja IgG pero IgA e IgM normales: Síndrome nefrótico, quemaduras severas ypérdida de proteína por enteropatía. • Enfermedades metabólicas: Diabetes, enfermedad hepática, uremia • Drogas inmunosupresoras • Agentes inmunomoduladores: • Rituximab (afecta B cells) • Infliximab, etanercept, adalimumab, anakinra (afectan inmunidad celular) • Hipogammaglobulinemia inducida por drogas: como algunos antiepilépticos (eg, difenilhidantoina, carbamazepina, valproato)

41. SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA • Características clínicas • Fiebre, diaforesis, mialgia, artralgia, malestar, letargo • Linfadenopatía, esplenomegalia, faringitis, anorexia • Infecciones oportunistas frecuentes • Pneumocystis, Toxoplasma, Mycobacterium, Herpes, CMV, meningitis criptocóccica • Diagnóstico diferencial • Mononucleosis infecciosa, CMV, rubéola, sífilis secundaria, hepatitis B, toxoplasmosis, herpes tipo 6

42. Naturaleza e infección por el VIH • Virus compuesto por una cubierta externa de proteínas, lípidos y carbohidratos, que envuelve a un grupo de genes con información ARN y enzimas especiales. • En la cubierta tiene proteínas que son atraídas hacia el receptor de superficie CD4+ en la superficie exterior de la célula T4.

43. Cuando el VIH se une al receptor de superficie CD4+, activa otras proteínas en la superficie celular, permitiendo que la cubierta del VIH se fusione con la superficie exterior de la célula. • Para su replicación en la célula, el virus requiere convertir su ARN a ADN (retrovirus) para incorporar su genoma a la célula hospedera mediante una enzima transcriptasa inversa.

44. Mecanismo de replicación de VIH • Unión VIH-CD4 • Transcripción reversa • Integración • Transcripción • Traducción • Ensamble viral

45. SIDA Características inmunitarias • Infección retroviral de células CD4, incluyendo linfocitos T, monocitos-macrófagos, células dendríticas • Se presentan defectos globales progresivos de la inmunidad humoral y celular • Reducción de los linfocitos T CD4 (cooperadores) • Activación policlonal de linfocitos B con incremento de la producción de Ig • Progresión de la enfermedad pese a respuestas intensas humorales y celulares contra el virus.

46. Disfunciones inmunes en SIDA • Infección y destrucción de CD4 (LTh) • Interferencia de Th • Pérdida de capacidad de respuesta inmune celulara agentes infecciosos (Respuesta de tuberculina: negativa) • Disminución en número y actividad de CD8 citotóxicas • Aumento de actividad T-supresora • Disminución de la formación específica de Ac • Disminución de monocitos y PMN • Activación autoinmune de células

47. SIDATratamiento y prevención • Tratamiento antiretroviral: Inhibidores de transcriptasa inversa • Análogos de NITI: Zidovudina, didanosina, zalcitabina • NNITI: Nevirapina, delavirina, efavirenz • Inhibidor de proteasa: Saquinavir, ritonavir, indinavir • Tratamiento específico de las infecciones oportunistas • Terapia antimicrobiana • Vigilancia del paciente • Recuento CD4, carga viral, genotipo de VIH • Prevención • Dificultad para vacunas (diversidad genómica, modelo)

48. Indicaciones para evaluar la competencia inmunitaria • Diagnóstico, seguimiento o pronóstico de : • Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas • Reconstitución inmunitaria después de trasplante de médula ósea u otro tejido linfoide • Inmunosupresión inducida por fármacos • Complemento de diagnóstico en trastornos inmunitarios o seguimiento a la terapia • Inmunización para ver efectividad terapéutica • Investigación clínica o básica

49. EVALUACION DE LA INMUNIDADActividad mediada por células

50. EVALUACION DE LA INMUNIDADActividad fagocítica