Mónica E. Crivello Tesis de Silvia N. Mendieta

1. “SÍNTESIS DE NANOARCILLAS Y SU APLICACIÓN EN LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS” Mónica E. Crivello Tesis de Silvia N. Mendieta

2. Introducción a : distancia entre cationes TIPO HIDROLCITAS o HIDRÓXIDOS DOBLES LAMINARES HIDROTALCITAS MII =Mg+2 MIII = Al+3 An-= CO3-2 MII=Mg+2, Cu+2, Zn+2, Fe+2, etc. MIII = Al+3, Fe+3,Cr+3, etc. An-= CO3-2, Cl-, NO3-, etc. ¿QUÉ SON LAS NANOARCILLAS ANIÓNICAS, HIDROTALCITAS O HIDRÓXIDOS DOBLES LAMINARES? [MII1-xMIIIx(OH)2]x+(An–)x/n.mH2O x = M3+/(M2++M3+)

3. Introducción ¿CUALES SON SUS APLICACIONES? Soportes de catalizadores Intercambiadores aniónicos Retardador de llama Adsorbentes NANOARCILLAS Medicina Catalizadores Antiácidos Liberación Modificada Estabilizantes

4. Antiinflamatorios Moléculas fotoactivas ADN Moléculas orgánicas Vitaminas A, B y C INDUSTRIA FARMACÉUTICA

5. Introducción • BIODISPONIBILIDAD DEL FÁRMACO • LLEGAR AL LUGAR CORRECTO DE ADSORCIÓN • REDUCIR EL CONSUMO DEL INGREDIENTE ACTIVO, AUMENTANDO SU PERMANENCIA EN EL CUERPO • OBTENCIÓN DE FÁRMACOS CON LA MENOR GENERACIÓN DE RESIDUOS Y ALTA PUREZA ¿QUE CARACTERÍSTICAS TIENE QUE REUNIR UN FÁRMACO? LADME, Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo, Eliminación

6. Introducción Estómago pH 1 - 2 Intestino delgado pH 4,5 – 7 ¿QUÉ ES UN SISTEMA DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE FÁRMACOS? Colon pH 7 - 8 Nuevas moléculas de fármacos Nuevas formas de administración Prolongada o sostenida controlada retardada

7. Introducción Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) Clase II: baja solubilidad, alta permeabilidad Agresivos ingeridos vía oral Acciones terapéuticas: analgésico, antiinflamatorio, antipirético Artritis rematoidea Osteoatritis Lumbalgias Gota Ductus arterioso en neonatos Polimorfos: γy α Indometacina

8. pH=10±0,2 N2 Experimental MgCl2.6H2O + AlCl3.6H2O NaOH 2 M SÍNTESIS DE LAS NANOARCILLAS COMO SÓLIDO ANFITRIÓN PARA SER UTILIZADO COMO SISTEMA DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE FÁRMACOS Agitación-Lavado-Filtrado-Secado S: Corto tiempo de envejecimiento 20 min agitación-filtrado y secado HDC-S L: Largo tiempo de envejecimiento 4 h agitación-18 h de reposo- filtrado y secado HDC-L

9. Cl- H2O Cl- H2O Cl- H2O H2O Cl- H2O N2 Suspensión de HDC-S o HDC-L Suspensión con el fármaco seleccionado H2O Experimental NaOH 0,1 M pH=8 INCORPORACIÓN DE LOS FÁRMACOS POR EL MÉTODO INDIRECTO pH 8, 70 °C, Atmósfera Inerte SA: 40 h de intercambio SB: 72 h de intercambio L: 72 h de intercambio HDC-SA, HDC-SB, HDC-L

10. N2 Suspensión con el fármaco seleccionado Experimental pH=8, 9 ó 10 (±0,2) MgCl2.6H2O + AlCl3.6H2O NaOH 0,1 M INCORPORACIÓN DE LOS FÁRMACOS POR EL MÉTODO DIRECTO A diferentes pH= 8,9,10 Coprecipitación a 35°C, Envejecimiento a 60°C-20 h Atmósfera Inerte Filtrado y Secado HDC-C8, HDC-C9, HDC-C10

11. Experimental CARACTERIZACIÓN DE LOS NANOARCILLAS y NANOARCILLAS-INCORPORADOS DRX: Facultad de Matemática, Física y Astronomía –UNC, Centro Nacional de Catálisis-CENACA FIQ, Facultad de Ciencias Químicas- UNC. FT-IR: CITeQ-UTN-FRC. UV-visible: CITeQ-UTN-FRC. TEM: Universidad de Concepción, Chile. DSC: Facultad de Matemática, Física y Astronomía –UNC y Facultad de Ciencias Químicas- UNC. UV-visible con reflectancia difusa: CITeQ-UTN-FRC.

12. Fluido Intestinal Simulado: Solución reguladora pH 7,4. 37 °C 50 rpm 8 horas La muestras se analizaron por espectrofotometría UV a λ=320 nm Se evaluaron parámetros independientes del sistema de disolución y se ajustaron con 5 modelos cinéticos. Experimental EVALUACIÓN DE LAS NANOARCILLAS INCORPORADAS Disolutor Hanson SR6 (Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Químicas - Universidad Nacional de Córdoba)

13. 0,78 nm 0,78 nm Resultados SÓLIDO ANFITRIÓN NANOARCILLA-HDC: DRX HDC-S: 20 min HDC-L: 4 h agitación y 18 h reposo HDC-C0: 60°C-20 h agitación

14. HDC-SA: 40 h HDC-SB: 72 h HDC-L: 72 h 2,5 nm 2,9 nm Resultados INCORPORACIÓN DE INDO POR EL MÉTODO INDIRECTO

15. 2,5 nm HDC-C8 HDC-C10 Resultados Incorporación de Indo en el HDC por el método directo

16. Resultados INCORPORACIÓN DE INDO POR AMBOS MÉTODOS: FT-IR

17. HDC-C0 HDC-S HDC-L γ α Indometacina Sólido anfitrión HDC-C8-Indo HDC-C9-Indo HDC-C10-Indo 296 °C 270°C HDC-SA-Indo HDC-SB-Indo HDC-L-Indo Resultados ESTABILIDAD DE LOS FÁRMACOS EN LA NANOARCILLA: DSC A. Schmidt, S. Wartewig, K. Picker. Eur. J. Pharm. Biopharm. 56 (2003) 101-110

18. Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Cl- Cl- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Resultados FOTOESTABILIDAD DEL FÁRMACO EN LA NANOARCILLA: UV-RD UVA y UVB λmax= 365 nm

19. Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Cl- Indo- Cl- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Resultados Capacidad de Incorporación y Liberación del Fármaco

20. Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Cl- Indo- Cl- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Indo- Resultados HDC-C8-Indo HDC-C9-Indo HDC-C10-Indo Capacidad de Incorporación y Liberación del Fármaco

21. Conclusiones • Fue posible sintetizar nanoarcillas tipo HDC como sólidos anfitriones. • Se logró incorporar indometacina por ambos métodos: indirecto y directo, observado por tanto por DRX, como por FT-IR. • Durante el intercambio se comprobó por DRX y FT-IR el cambio del polimorfo γ-Indometacina. • Se observó el fármaco adsorbido en la superficie de la nanoarcilla en aquellos sólidos que presentaron un mayor desorden estructural. • Mediante TEM se observó el ordenamiento que presentan las capas de la nanoracilla. • Se observó un aumento en la estabilidad térmica y frente a la luz UV del fármaco dentro de la nanoarcilla. • Se obtuvieron buenas capacidades de carga del fármaco, excepto en el HDC-L, que posee mayor ordenamiento estructural. • Se obtuvieron buenos perfiles para el control del fármaco liberado, ajustándose en general con la cinética de Bhaskar.

22. GRACIAS POR SU ATENCIÓN!!!