Toxina Botulínica

1. Toxina Botulínica Dr. Jefferson Becker Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS Módulos IV e V

2. Definição: • Toxina botulínica é composta por proteínas produzidas pela bactéria anaeróbia Clostridium botulinum; • É a mais potente toxina conhecida; • A bactéria C. botulinum produz sete diferentes subtipos de toxina.

3. Subtipos: • Sorotipos existentes: A, B, C, D, E, F e G  Botulismo: A, B, E e F  Uso clínico: A e B  Uso clínico experimental: C, E e F • Todas as neurotoxinas inibem a liberação de acetilcolina na fenda sináptica, porém agem em proteínas intracelulares distintas, exibindo efeitos com duração e potencias diferentes.

4. Histórico:

5. Histórico: • Os registros mais antigos sobre botulismo datam da Idade Média e do Império Romano; • 1817: Kerner descreve que o botulismo é atribuído a ingestão da toxina botulínica e sugere que a mesma pode ser utilizada no tratamento de certas patologias; • 1870: Müller introduz o termo “botulismo”; • 1895: van Ermengem isola o Bacillus botulinus; • 1920: Sommer tenta, pela primeira vez, purificar a toxina tipo A;

6. Histórico: • 2.ª Guerra Mundial: Identificado os subtipos B, C, D e E; • 1949: Burgen, Dickens e Zatmandemonstram que a toxina tipo A bloqueia a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular; • 1950: Brooks sugere aplicação clínica da toxina em músculos hiperativos; • 1973: Scott inicia pesquisa em animais; • 1977: Scott injeta o primeiro paciente com estrabismo;

7. Histórico: • 1980: Scott publica o primeiro ensaio clínico sobre a utilização da toxina botulínica em pacientes estrábicos; • 1984: FDA aprova o uso da toxina A em casos oftalmológicos (Oculinum ®); • 1989: FDA aprova uso em casos neurológicos (Botox®); • 1991: Liberação da droga no Reino Unido (Dysport®); • 2001: Licenciado uso da toxina B nos EUA e na Europa (NeuroBloc/MYOBLOC®).

8. Estrutura: As toxinas são polipeptídeos de cadeia dupla (cadeias leve e pesada) ligadas por uma ponte dissulfídrica: - Cadeia pesada: porções carboxiterminal e aminoterminal - Cadeia leve

9. Estrutura:

10. Mecanismos de Ação: Cadeia pesada: Porção carboxiterminal: - ligação pré-sináptica seletiva e irreversível; - receptores específicos (sialoglicoproteínas) para cada subtipo; Porção aminoterminal: - internalização com gasto de energia

11. Mecanismos de Ação: Ligação

12. Mecanismos de Ação: Endocitose Ativa

13. Mecanismos de Ação: Cadeia leve: - quebra da ponte dissulfídrica com liberação da cadeia leve para o citosol; - bloqueio da liberação de acetilcolina (ação protease zinco-dependente): SNAP-25: subtipos A, D, E VAMP: subtipos B, D, F, G Sintaxina: subtipo C

14. Mecanismos de Ação: Bloqueio Neuromuscular

15. Mecanismos de Ação: Rebrotamento Axonal de Paiva A, et al. Proceedings of the National Academy of Science USA 1999; 96: 3200-3205

16. Mecanismos de Ação: Efeitos Pré-sinápticos: - bloqueia a liberação de Ach ( 50-63%); - estimula o rebrotamento neuronal e a formação de novas junções neuromusculares. Efeitos Pós-sinápticos: - diminui a quantidade de enzimas do metabolismo energético muscular; - induz atrofia e alterações musculares reversíveis.

17. Mecanismos de Ação: Efeitos Autonômicos: - bloqueio das fibras pré-gangliônicas; - bloqueio de algumas fibras pós-ganglionares simpáticas e de todas as parassimpáticas. Outros possíveis efeitos: - modificação da aferência periférica, resultando em uma reorganização central secundária; - inibição das fibras intrafusais “”.

18. Indicações: Distonias Focais: blefaroespasmo, distonia cervical, cãibra do escrivão, disfonia espasmódica, distonia oromandibular, distonia axial; Tremores: distônico da cabeça, essencial, palatal; Espasmo hemifacial Espasticidade Oftalmológica: estrabismo, paralisia do VI nervo craniano, nistagmo, ptose palpebral;

19. Indicações: Desordens secretórias: hiperidrose focal, sialorréia, hiperlacrimação; Urológicas: dissinergia detrusor-esfíncter, bexiga hiperrefléxica, vaginismo; Gastrointestinal: fissura anal, acalásia, constipação, anismo, disfunção do esfíncter de Oddi; Dor: cefaléia, dor miofascial, fibromialgia; Outras:tics, bruxismo, mioquimia.

20. Indicações:

21. Contraindicações: • Gestantes; • Distúrbios da coagulação ou em uso de drogas anticoagulantes; • Patologias neuromusculares com déficit de força (miopatias, doenças do neurônio motor ou da placa mioneural).

22. Fármacos disponíveis: TOXINA TIPO A • Botox® 100 m.u. • Dysport® 500 m.u. • Prosigne® 100 m.u. TOXINA TIPO B: • NeuroBloc/MYOBLOC® 2.500, 5.000 e 10.000 m.u.

23. Custos: Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57. - Grupo 1: apenas fisioterapia; Grupo 2: baclofeno + fisioterapia; Grupo 3: toxina botulínica + fisioterapia; - Custo anual:  grupo 1: DM 25.596,00  grupo 2: DM 24.378,00 (- DM 1.218,00)  grupo 3: DM 27.097,00 (+ DM 1.501,00)

24. Custos: Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57.

25. Custos: Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57. - Custo necessário para melhorar 1 ponto na escala modificada de Ashworth:  grupo 1: DM 495.267,00 (~10x)  grupo 2: DM 136.067,00 (~3x)  grupo 3: DM 50.344,00

26. Custos: Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194-S202. - Grupo 1: toxina botulínica; Grupo 2: uso de órteses seriadas; - Custo direto anual:  grupo 1: $AUD 595,00 (+ $AUD 160,00) e $AUD 1045,00 (+ $AUD 175,00)  grupo 2: $AUD 435,00 e $AUD 870,00

27. Custos: Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194-S202. - Maior aderência e satisfação com o uso da toxina botulínica; - Custo adicionais não incluídos na análise:  maior necessidade de visitas no grupo “órtese”: até 4 a mais;  custo da viagem até centro terciário;  lucros cessantes.

28. Espasticidades: •O grau de resposta independe da etiologia; • Contraturas fixas e quadro de espasticidade generalizada severa limitam a resposta ao tratamento.

29. Tratamento para Espasticidade: Objetivos: manter ou recuperar amplitude de movimento, com o intuito de prevenir ou reduzir contratura e maximizar a mobilidade funcional. • Fisioterapia • Órteses seriadas • Medicação oral • Baclofeno intratecal (“bomba de baclofeno”) • Cirurgia: ortopédica, rizotomia dorsal seletiva • Bloqueio neuromuscular: toxina botulínica, fenol Rodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):98-108 Gormley ME et al. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):127-135 Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77

30. Tratamento para Espasticidade: Baker R et al. Dev Med Child Neurol 2002, 44: 666-675 N = 125 Grupos: Placebo (n=31), Dysport® 10U/Kg (n=36), Dysport® 20U/Kg (n=28), Dysport® 30U/Kg(n=30) Seguimento: reavaliação 4 e 16 sem. após aplicação Avaliação: goniometria, GMFM, resposta subjetiva (pais) e reações adversas Conclusões: melhora significativa com duração até 16 semanas e com poucos efeitos colaterais (2-3%)

31. Tratamento para Espasticidade: Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77 N = 20 Grupos: Botox® 4-8U/Kg e órteses seriadas Avaliação: Ashworth modificado, goniometria, GMFM, Physical Rating Scale, Global Score Scale, análise de vídeo, Escala de satisfação paterna no 2.°, 4.° e 6.° meses após aplicação Conclusões: resposta similar, porém com maior satisfação e preferência no grupo da Toxina Botulínica.

32. Toxina botulínica: Indicação: resposta inadequada ao tratamento clínico conservador (diazepam, dantrolene, baclofeno e tizanidina); Fisioterapia simultânea é essencial, associado ou não ao uso de órteses removíveis.

33. Toxina Botulínica: Objetivos: - auxiliar a atingir ou manter desenvolvimento motor apropriado; - evitar contraturas fixas e torções ósseas; - facilitar cuidados; - aliviar dor; - melhorar a postura; - recuperar e/ou manter função; - melhorar resposta ao tratamento cirúrgico.

34. Seleção dos músculos: • A seleção inicial dos músculos é baseado em achados clínicos e, eventualmente, pela eletromiografia. • Critérios de seleção: - músculos dolorosos e/ou hipertrofiados; - análise biomecânica da postura e do movimento; - pesquisa da musculatura agonista; - limitações e distonia em espelho; - registro eletromiográfico.

35. Seleção dos músculos:

36. Seleção dos músculos:

37. Seleção dos músculos: Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:234-238

38. Seleção dos músculos: Padrões comuns de espasticidade nos Membros Inferiores: • Eqüinismo (com ou sem inversão) • Flexão dos dedos • Extensão do hálux • Hiperadução do quadril • Espasmos flexores proximais (dolorosos)

39. Seleção dos músculos: Espasticidade: MEMBROS INFERIORES

40. Seleção dos músculos: Espasticidade: pé caído (hemiplegia tipo 1) - muito raro; - não apresenta espasticidade nem contraturas; - tratamento proposto:  órtese “tornozelo-pé”  toxina botulínica: NÃO  cirurgia ortopédica: NÃO

41. Seleção dos músculos: Espasticidade: eqüinismo verdadeiro

42. Seleção dos músculos: Espasticidade: eqüinismo verdadeiro - padrão mais comum em crianças hemiplégicas; - tratamento proposto:  órtese “tornozelo-pé”  toxina botulínica: gastrocnêmio e sóleo  cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de Aquiles apenas se houver contratura fixa  Tratamento de escolha: toxina botulínica com ou sem uso associado de órtese.

43. Seleção dos músculos: Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” (hemiplegia tipo 3) - Tratamento proposto:  órteses visando manter a integridade do sistema “flexão-plantar extensão-joelho”  toxina botulínica: gastrocnêmio, sóleo e ísquios  cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de Aquiles e dos tendões dos ísquios, combinado com técnicas de transferência muscular.

44. Seleção dos músculos: Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” + rotação da pelve + flexão, adução e rotação interna do quadril (hemiplegia tipo 4)

45. Seleção dos músculos: Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” + rotação da pelve + flexão, adução e rotação interna do quadril (hemiplegia tipo 4) - Tratamento proposto:  órteses (“flexão-plantar extensão-joelho”)  toxina botulínica: gastrocnêmio, sóleo, ísquios, adutores e flexores do quadril  cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de Aquiles e dos tendões dos ísquios, adutores do quadril e do ílio-psoas, combinado com osteotomia para rotação interna.

46. Seleção dos músculos: Espasticidade: MEMBROS INFERIORES

47. Seleção dos músculos: Espasticidade: eqüinismo aparente

48. Seleção dos músculos: Espasticidade: eqüinismo aparente - Tratamento proposto: •órteses ( “flexão-plantar extensão-joelho”) • toxina botulínica: ísquios e ílio-psoas; NÃO injetar gastrocnêmio e sóleo • cirurgia ortopédica: procedimento extenso, visando resolver todos os encurtamentos e deformidades ósseas.

49. Seleção dos músculos: • Espasticidade: “crouch gait” Rodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):98-108

50. Seleção dos músculos: Espasticidade: “crouch gait” - principal causa de “crouch gait”: iatrogenia - tratamento difícil - Tratamento proposto: • órteses ( “flexão-plantar extensão-joelho”) • toxina botulínica: ísquios e ílio-psoas • cirurgia ortopédica: procedimento extenso, visando resolver todos os encurtamentos, deformidades ósseas e instabilidades articulares.