Helicobacter pylori fertőzés jelentősége gyermekkorban

1. Helicobacter pylori fertőzés jelentősége gyermekkorban Dr. Tolcsvai Melinda Dr. Kamarási Viktória Dr. Dolinay Tamás Sz.Sz.B. Megyei Jósa András kórház II. gyermekosztály, Nyíregyháza

3. Tény Vitatható elsősorban a gyermekkor betegsége alterált szociális millieau kedvez a fertőzöttségnek kezelés jelentős terheket jelent a OEP-re, hiánya vagy késlekedése növeli a költségeket kezelés szempontjainak érvényesítése gyermekkor kiemelkedő szerepe megválasztandó gyógyszerek ár-haszon arány

4. HELICOBACTER PYLORI vGr.-, microaerophil, spórákat nem képző vSpirálisan csavarodott, mozgékony (2-3 microméter X 0,5 – 1 microméter) vAntrumban és a gyomor corpusában helyezkedik el vEpitheliumot borító nyákrétegben a „tight junction” közelében vEnzimei: - ureáz: elősegíti a kolonizációt - proteáz: viszkozitást csökkenti -foszfolipáz A: nyákréteg hydrofóbtulajdonságait csökkenti -vacualizáló cytotoxin: mucosalis barriert károsítja vSzomatosztatin termelő „D” sejteket károsítja -pH növekedés miatt „D” sejtek atrophizálnak - H.P. N-alfa-metil-histamint termel, amely histamin3 receptorok révén csökkenti gasztrin szintet - Helyileg termelődő citokinek, amely befolyásolja a szomatosztatin szabályozását vHypergastrinaemia vInterleukin 8 termelés vSzabadgyökképzés

5. A H.p. infectio rizikó tényezői Szociális helyzet -alacsony jövedelem -munkanélküliség -előnytelen lakásviszonyok -sokgyermekes családok -kommunális ellátottság hiánya Állami gondoskodás kényszere -gyermekotthonok -tartós intézeti elhelyezés Krónikus megbetegedések -gyakori megbetegedések -tartós kezelés

6. H.p. átviteli módja • H.p. egyetlen rezervoárja az ember • Emberről emberre terjed • Szájüregen keresztül kerül a gyomorba • Átvitel elsődleges útja?: - faeco-orális - oro-orális - gastro-orális

7. H.p. szájüregen keresztül kerül a gyomorba • Szájüregben és a gyomorban azonos törzsek : a szájüreg a baktérium rezervoárja • Szájüreg kolonizáció: gyomorból mikroregurgitáció?/GOR/ • H.p. kimutatható a nyálban, dentális plakkokban, szájnyálkahártyán: oro-orális terjedés • Nyál a H.p. terjedés forrása: ételüket megrágó anyák gyermekeinél Ny. Afrikában fertőzés nagyobb aránya /Albenque 1990

8. Oro-orális terjedés:csókolózás • Reinfectio: házastársak között / Schutze 1995 • Suzuki és mtsai / 1999 / : Urea C, urea B gén PCR-RFLP- 70 pár 21 mindkettő H.p. poz. - csak 1 pár azonos mintázat • Lumann és mtsai / 2002 /: - 31 pár, 16 mk. poz.,13 gastroscopia mintavétel 5 pár azonos mintázat: több restrikciós endonucleaz –több genotipus volt még kimutatható

9. Oro-orális? • A fertőzött beteg szájüregében levő H.p. cc. nem elegendő a fertőződéshez? • Szájüregben lévő kórokozó nem eléggé életképes a gyors szaporodáshoz? • Felnőttek kevésbé érzékenyek a fertőzésre , felnőtteknél a fertőzés évente csak 0,3 % • Gyermekkorban a gastroent. társuló átmeneti achlorhydria járul a gyomor fertőződéséhez, semmint a lenyelt jelentősebb mennyiségű kórokozó

10. HELICOBACTER PYLORI INFEKCIÓ ESETÉN LEGGYAKORIBB GASTROENTEROLÓGIAI KÓRKÉPEK vGastritis v Ulcus duodeni et ventriculi v Gyomor adenocarcinoma v  MALT v  Óriásredős gastritis v  Funkcionális dyspepsia

11. Extraintestinális tünetek és kórképek •       vashiányos anaemia •       alacsony növés •       rosacea •       recidiváló urticaria •       IgA mediált étel allergia •       Raynaud syndroma •       migrain •       Schönlein-Hennoch purpura •       ISZB

12. 1994 / IARC/ Nemzetközi Rákkutató Szervezet Munkacsoportja • Főként epidemiológiai tanulmányok ismeretében kimondta, hogy H.p. a gyomorrák kialakulásának kóroki tényezője • Összefüggés igazolható a gyomorrák incidenciája és a H.p. fertőzés prevalenciája között • A H.p. egyértelműen human pathogén • A H.p. inf. -gyomor nyh. fenotipikus változásai- csaknem minden H.p. poz. krónikus aktív gastritis, esetek felében atrophias gastritis, mely gyakran intestinális típusú metaplasias sejtek elszaporodásával jár, csak kis hányada alakul át dysplasiává, daganattá • 9x a gyomorrák kockázata szeropozitivitás esetén

13. Ellenérvek • Ellentmondás a nyugati orzságokban H.p. fertőzés prevalenciája és a gyomorrák csökkenő tendenciája között /Crespi 1996/ • H.p. prevalancia férfiakban és nőkben azonos, míg az intestinális típusú gyomorrák férfiakban gyakoribb • Az „afrikai rejtély”: magas prevalenciáju fejlődő országokban alacsony a gyomorrák incidenciája / H.p. törzsek közötti különbségek, genetika, étrend, savtermelés? / Holcombe 1992

14. H.p. valódi karcinogén? 1 • Gyomorrák epi-genetikus változásai / Soman 1991/ 65 kDA fúziós fehérje kódolásáért felelős tpr-met onkogén- aktiváció a legkorábbi genetikai eltérés- ez krónikus atrophias gastritis, intestinális metaplasia, de atrophiával nem járó gastritis bizonyos eseteiben megtalálható • H.p. poz. és H.p. neg. gyomorrák esetén azonos genetikus elváltozások/ tpr-met-, p53-,ras-,c-erbB2-, APC- ,DCC károsodás/ detektálhatóak. Etiológiától független végső közös kórfolyamat! / Wu 1997 /

15. H.p. valódi karcinogén? 2. • Bár a H.p. fertőzést nem hozták kapcsolatba eddig spec. epi-genetikus eltérésekkel, fokozza a gyomor epithelialis sejtjeinek proliferációját./ Moss 1996/ • H.p. fertőzéskor több az apoptotikus sejt, amely a fokozott proliferációt ellensúlyozza. • Eradikációt követően az atrophiával nem járó gastritis fokozatosan megszűnik, de az atrophia és a metaplasia már nem fejlődik vissza.

16. Kimutatási nehézségek • Gyermekkorban a C13 urea teszt a pontossága és noninvazivitása miatt leginkább ajánlott , alkalma-zásának gátat szab nehéz hozzáférhetősége és költségessége. • Ennek hiányában serológiai kimutatással kell megelégednünk, kórházunkban is a keringő IgG antitestek meghatározására van lehetőség, valamint C14 urea kilégzési tesztre. • Ha endoscopia történik, akkor a biopsziásanyagból ureáz gyorsteszt és szövettanivizsgálat elvégzése javasolt.

17. A Helicobacter pylori kimutatására szolgáló vizsgálómódszerek specificitása és sensitivitása (Különböző vizsgálatok összesített adatai) • Invazív • Nem invazív

18. INVAZÍV SENSITIVITÁS (%) SPECIFICITÁS (%) MÓDSZER vSzövettan 90 - 99 98 -100 vTenyésztés 90 - 95 98 - 100 vUrease 85 - 95 98 - 100 ENDOSCOPOS vPCR 95 – 97 95 -100 vVérből IgA 71 88 – 96 IgG 91 - 98 95 - 98 SEROLOGIA

19. NEM INVAZÍV Ig. KIMUTATÁS vGyors nyálteszt 80 – 90 85 – 90 UREA KILÉGZÉSI TESZT v13C és 14C 90 - 100 95 - 100

20. A kezelés gyermekkori indikációi H.p. fertőzöttség esetén • Minden gyomor vagy duodénum fekélyben szenvedő gyermeknél • Mérlegelendő, ha a gyermek fertőzött és a családban halmozottan fordul elő gyomor illetve nyombélfekély • H.p. pozitív egyéb kezelésre refracter vashiányos anaemiás gyermeknél • Biopsziás mintából kimutatható a kórokozó

21. Gyógyszerek időtartam eredményesség omeprazol+ 2x 0,6 mg/tskg clarithromycin 2x15 mg/tskg 2 hét 80% omeprasol+ 2x0,6 mg/tskg clarithromycin+ 2x15mg/tskg amoxicillin 3x20 mg/tskg 1 hét 90% omeprasol + 2x0,6 mg/tskg metronidazol+ 3x15 mg/tskg amoxicillin 3x20 mg/tskg 1hét 85% Kezelési lehetőségek

22. ranitidin + 2x3mg/tskg clarithromycin+ 2x15mg/tskg amoxicillin 3x20 mg/tskg 1hét 90% ranitidin bizmutcitrát+ 2x400 mg clarithromycin 2x15 mg/tskg amoxicillin 3x20 mg/tskg 1hét 90 % omeprasol + 2x0,6 mg/tskg clarithromycin+ 2x15mg / tskg tinidazol 3x20 mg/tskg 1hét 97% ranitidin + 2x3 mg/tskg metronidazol+ 3x15 mg/tskg claritromycin 2x15 mg/tskg 2 hét 85%

23. Evidence Based Medicine • 4-es kombináció - PPI+ bizmut+tetracyclin+metronidazol - 3 napig adva uo. hatékony, mint a 3-as kombináció 1 hétig. • amoxicillin esetén pH 1,2 felett, clarithromycinnél pH 4 felett emelkedik szignifikánsan a felezési idő • PPI közül rabeprazol Pariet /legeredményesebb /első dózis után képes a pH-t 3,4-es értéken tartani • Hatékonysági sorrend: rabeprazol/ Pariet/- lansoprazol/ Lansone/- patoprasol/ Controloc/-omeprasol/ Losec/

24. Antibiotikum resistencia Európában Glupczynski-1998 Eu. Multicentrikus tanulmány, Szikra Mo. 2000 • clarithromycin- resistencia Eu. 9,3 % , hazánkban primer in vitro 6-8 % • metronidazol-resistencia Eu. 29,2%, hazánkban in vitro 20-40 % • Együttes resistencia Eu. 0,8-9,1 %

25. Lehetséges okok amelyek miatt az ab. nem éri el MBC-t / Lengyel-Tulassay 2005/ • nem megfelelő időközben és dózisban szedi a gyógyszert • a gyomorban a pH értéke alacsony, a gyógyszer nem alakul át aktív formává • a baktérium koncentráció nagy • a baktérium resistens az adott antibiotikumra • antibiotikum nyálkahártyába történő diffúziója nem megfelelő • beteg immundefectusa is befolyásolja

26. Antibiotikum resistenciában szerepet játszó gének

27. H.p. antibiotikum érzékenységi vizsgálata Két sikertelen eradikációs kezelés után resistencia vizsgálat ! • Fenotípusvizsgálaton alapuló diffuziós és agardilúciós metodika • Molekularbiológiai PCR-restrikciós fragment polimorfizmus vizsgálat és real-time PCR/ könnyebb, egyszerűbb, standardizálható/- kimutatták, hogy az esetek 30%-ban vad típusú H.p. és a resistens mutáns törzsek együttesen fordulnak elő

28. Jövő- H.p. elleni vakcina • E. coli-ba implantálták azt a génszakaszt, amely az urease enzim fehérje komponensének termelését kódolja • A kórokozó catalase enzimjének attenuált Salm. typhimurium törzsbe való beépítése • Jelenleg CagA, VacA, NAP, Urease elleni antitestekkel folynak kísérletek

29. Ár-haszon arány / Rácz-Tulassay 2001/ Az eradikációs kezelés programja 2 éven belül fél milliárd forint megtakarítást jelentene az OEP számára. „ Jó befektetés a fekélybetegek eradikációja”