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INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS: LITIO, ANTIPSICÓTICOS, ANTIDEPRESIVOS Y ANTIEPILÉPTICOS

INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS: LITIO, ANTIPSICÓTICOS, ANTIDEPRESIVOS Y ANTIEPILÉPTICOS. LIDIA GARCIA GIBERT SERVICIO DE URGENCIAS MARZO 2013. LITIO : GENERALIDADES. Tamaño: 74 Daltons Volumen distribución: 0.6-0.9 L/Kg No se une a proteínas plasmáticas

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INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS: LITIO, ANTIPSICÓTICOS, ANTIDEPRESIVOS Y ANTIEPILÉPTICOS

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  1. INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS: LITIO, ANTIPSICÓTICOS, ANTIDEPRESIVOS Y ANTIEPILÉPTICOS LIDIA GARCIA GIBERT SERVICIO DE URGENCIAS MARZO 2013

  2. LITIO: GENERALIDADES • Tamaño: 74 Daltons • Volumen distribución: 0.6-0.9 L/Kg • No se une a proteínas plasmáticas • Catión monovalente que atraviesa todas las membranas biológicas (compite con Na+, K+, Mg+…) • Tmax: 1/2-3 horas (> 12h en sobreingestas) • Eliminación renal variable: • Desde 18h en jóvenes hasta-36h en ancianos • Hasta 40-58h en pacientes que se encuentran en tto crónico INTÉRVALO TERAPÉUTICO: 0.6-1.2 mmol/L

  3. FACTORES QUE MODIFICAN LA CINÉTICA DEL LITIO: • Edad • Infecciones • Deshidratación • Enfermedades concomitantes (insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática, insuficiencia renal, etc.) • FÁRMACOS QUE INTERACTÚAN CON EL LITIO: • - El litio inhibe el efecto: clorpromacina • El litiopotencia la toxicidad: clozapina (convulsiones), sulpiride, haloperidol (efectos extrapiramidales) y diltiazem, verapamil (bradicardia) • - Fármacos que potencian los efectos del litio: tiazidas y furosemida; inhibidores ECA y verapamil; fenitoína, carbamacepina y ácido valproico; metildopa, haloperidol, tioridazina, sertralina y fluoxetina; astemizol; diclofenaco, ibuprofeno e indometacina; etanol, tetraciclinas y ampicilina, etc. • - Fármacos que antagonizan los efectos del litio: acetazolamida, aminofilina, bicarbonato sódico, teofilina, cafeína, etc.

  4. LITIO: clínica • INTOXICACIÓN AGUDA: Sobreingesta puntual. • Gastrointestinal (la 1º en aparecer): náuseas, vómitos, diarreas…. • Cardíaca: arritmias (bradicardias, alargamiento QT…) • Neurológica: Aparece a partir de las 24 horas de la sobreingesta (tiempo que tarda el litio en atravesar la barrera hemato-encefálica). La clínica se caracteriza por: letargo, ataxia, confusión, agitación, temblores, fasciculaciones, mioclonias, convulsiones, encefalopatía… • INTOXICACIÓN CRÓNICA: Habitualmente se produce por cambio de dosificación y/o variaciones en la farmacocinética del litio: deterioro de función renal, alteraciones del volumen de distribución, interacciones farmacológicas…. • Clínica Neurológica (TÍPICA): alteración nivel conciencia (confusión-coma), convulsiones, mioclonías, fasciculaciones, disfunción cerebelosa (disartria, ataxia, nistagmus y temblores), alteración ganglios basales (movimientos coreicos, rigidez, temblor parkinsoniano, signo "rueda dentada", etc.). • Cardíaca • Renal: Diabetes Insípida Nefrogénica. Realizar ECG CONFUSIÓN ATAXIA TEMBLOR

  5. LITIO: tratamiento • INTOXICACIÓN AGUDA: • Debemos saber: Que se ha tomado, cuanto, cuando y potenciales agravantes • Dosis tóxica: 50-100 mg/Kg • Solicitar analítica con función renal, equilibrio A-B y LITEMIA. Repetir litemia a las 6 y 12 horas postingesta (absorción enlentecida en la sobreingesta) • Realizar ECG y monitorización según gravedad • Asegurar ABC • EL CARBÓN ACTIVO NO ÉS ÚTIL

  6. LITIO: tratamiento • INTOXICACIÓN AGUDA: • Disminuir absorción: • Aspirado y lavado gástrico • Descontaminación Digestiva: PEG • Fluidoterapia (mínimo 2-3 l/día) • Asegurar diuresis > 100mL/h. Si es necesario, a parte de la hidratación, realizar soporte diurético con manitol, acetazolamina o dopamina • Hemodiálisis: Ver los criterios e indicaciones en la Tabla 1 y contactar con Nefrólogo de guardia si fuera necesario Sonda Faucher < 60 min post-ingesta Valorar riesgo/beneficio Solución Bohm: 1 sobre disuelto en 250 mL de agua cada 15 min (2-3 litros en total) v.o. o SNG

  7. LITIO: tratamiento • INTOXICACIÓN CRÓNICA: • La actitud dependerá de la litemia, la clínica y el pronóstico del tiempo de eliminación (tratamiento previo, clearance renal…). Ver Tabla 1. • Objetivos: • Mejorar clínica • Evitar secuelas (SILENT): El 12-20% de los pacientes intoxicados presentarán secuelas en forma de ataxia, temblores, parkinsonismo… SILENT: Syndrome of Irreversible Lithium Effectuated Neurotoxicity

  8. Tabla 1:

  9. EN RESUMEN… • Rango terapéutico: 0.6-1.2 mmol/L • Clínica: • Intoxicación aguda: Clínica gastro-intestinal • Intoxicación crónica: Clínica neurológica • Tratamiento: • Intoxicación aguda: • Disminuir absorción: Aspirado y lavado gástrico/descontaminación digestiva • Aumentar la eliminación: Fluidoterapia, soporte diurético o hemodiálisis • Intoxicación crónica: TABLA 1 • HEMODIALISIS SI: CONFUSIÓN ATAXIA TEMBLOR • Litemia > 3.5 mmol/L • Litemia > 2.5 mmol/L más una de las siguientes condiciones: • Síntomas severos • Insuficiencia renal • Enfermedades que se agravan con la hidratación intensiva • Litemia > 1.3 mmol/L tras 36 horas de tratamiento

  10. BIBLIOGRAFIA: • Sheean GL. Lithium neuroxicity. Clin Exp Neurol 1991;28:112-27. • Okusa MD, Crystal LJ. Clinical manifestations and management of acute lithium intoxication. AM J Med, 1994;97:383-9. • Marruecos L. Intoxicación por litio. En: Marruecos, Nogué y Nolla. Toxicología clinica. 1993, Editorial Springer-Verlag Ibérica. • Hussain KM et al. Hemodynamic, electrocardiographic, metabolic and hematologic absormalities from lithium intoxication. A case report. Angiology 1997;48:351-4. • Ferron G et al. Phramacokinetics of lithium in plasma and red blood cells in acute and chronic intoxicated patients. Int J Clin Pharmacol Ther 1995;33:351-5. • Freeman MP et al. Lithium: clinical considerations in internal medicine. Am J Med 2006;119:478-81. • Bayliss G. Dialysis in the poisoned patient. Hemodialysis International 2010; 14:158-167 • Waring WS. Management of Lithium Toxicity. Toxicol Rev 2006; 25(4):221-230 • Perrone J, Chatterjee P. Lithium poisoning. UpToDate 2013. Version Jan 2013

  11. ANTIPSICÓTICOSNEUROLÉPTICOS • TÍPICOS: • Fenotiacinas • Dimetílicas: clorpromacina, levomepromacina, tiflupromazina y acepromazina • Piperidínicas: tioridazina, periciazina y pipotiazina • Piperazínicas: flufenazina, trifluoperazina, perfenazina • Butirofenonas:haloperidol, droperidol, triperidol • Tioxantenos: tiotixeno, zuclopentixol • ATÍPICOS: • Dibenzoazepinas: clozapina, loxapina, olanzapina, quetiapina, sertindol, amisulprida, aripiprazol, ziprasidona y zotepìna, clotiapina • Deriv. Benzisoxazol: • risperidona • ANTIEMÉTICOS: • Benzamidas:metoclopramida, clebopride, sulpiride, cisaprida, domperidona PREPARADOS DEPOT: Decanoato de flufenazina, Decanoato de zuclopentixol, Microesferas de risperidona, Palmitato de pipotiazina

  12. ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS mecanismo de acción • Actúan inhibiendo diferentes receptores a nivel del SNC y SNP. Esta inhibición determina su efecto farmacológico (el efecto antipsicótico se produce mayoritariamente por inhibición dopaminérgica) pero también sus efectos adversos (inhibición de receptores colinérgicos, serotoninérgicos, alfa-adrenérgicos…) • Cada antipsicótico tiene un perfil farmacodinámico único, aunque clásicamente se han dividido entre antipsicóticos típicos y atípicos • ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS: • Antagonizan receptores dopaminérgicos • Bloquean receptores muscarínicos de la acetilcolina • Bloquean receptores α-1-adrenérgicos • Antagonizan histamina-1 • Afectan los canales iónicos cardíacos • Desequilibrio entre el bloqueo dopaminérgico y el bloqueo de los receptores muscarínicos • ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: • Antagonizan receptores dopaminérgicos (D2 mesolímbicos > D2 del núcleo negroestriado y de la corteza prefrontal) • Antagonizan receptores serotoninérgicos

  13. Intoxicación por Antipsicóticos/Neurolépticos : CLÍNICA de INTOXICACIÓN • SNC: disminución nivel de consciencia, sedación, disartria, ataxia, delirio, agitación… • Cardiovascular: hipotensión, trastornos de la conducción (alargamiento QT, inversión T, bloqueo AV…)… • Síndrome anticolinérgico: vasodilatación, RAO, sequedad, hipertermia, midriasis, agitación… • Síndrome extrapiramidal: • Hipercinéticos: Distonía aguda, Acatisia, Corea… • Hipocinéticos: Parkinsonismos (acinesia, rigidez muscular, temblores…) Por inhibición de los receptores de DOPAMINA /HISTAMINA Por bloqueo de los receptores ALFA-ADRENÉRGICOS y de los CANALES IÓNICOS cardíacos Por bloqueo de los receptores MUSCARÍNICOS de la acetilcolina Desequilibrio entre el bloqueo de los receptores de DOPAMINA/ACETILCOLINA/SEROTONINA

  14. Minns A, Clark RF. Toxicology and overdose of atypical antipsychotics. The Journal of Emergency Medicine 2012; 43(5):906-913 Jolly K, Gammage MD, Keung Cheng K, Bradburn P, Banting MV, Langman MJ. Sudden death in patients receiving drugs tending to prolong the QT inetrval. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68(5):743-751

  15. ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS: TRATAMIENTO • Asegurar ABC • Analítica general (con EAB y CK) y ECG • La Rx de abdomen puede ser útil ya que las fenotiacinas son radiopacas • Rescate del tóxico (si sobreingesta y/o tentativa autolítica): hasta 6h postingesta ya que el efecto anticolinérgico puede retardar el vaciado gástrico • Aspirado y lavado gástrico • Carbón activo • No hay antídoto MONITORIZACIÓN Y TRATAMIENTO DE SOPORTE DURANTE 24-48 HORAS

  16. ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS: TRATAMIENTO • Si Arritmias: • Si Bloqueo AV de 1º grado, aplanamiento o inversión de la onda T o prolongación de QT: OBSERVAR • Si QRS ancho: • Bicarbonato 1/6M 500ml/6h e.v. • OJO, esta dosificación puede producir diselectrolitemias (HiperNa, HipoK), edema pulmonar/cerebral… • Bloqueo AV de segundo o tercer grado: • Bicarbonato 1/6 M 500ml/6h ev. • Si falta de respuesta valorar Isoproterenol y/o MCP • QT alargado con bardicardia: • Valorar atropina, isoproterenol y/o MCP • Torsada de Pointes: • Sulfato de Magnesio 1.5-3mg e.v • Valorar atropina, isoproterenol y/o MCP • Arritmias ventriculares: • 100mEq de Bicarbonato 1 Molar a pasar de 60 minutos • NUNCA antiarrítmicos Clase IA (quinidina, procainamida, disopiramida), Clase IC (flecainida, propafenona) ni Clase III (amiodarona, sotalol) • A valorar LIDOCAINA Y/O CVE

  17. ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS: TRATAMIENTO • Agitación/Convulsiones: BZD • Síntomas parkinsonianos/Distonias: • Biperideno. Dosis de 0.1mg/kg im (o ev de forma lenta) hasta un máximo de 20mg/día • Acatisia: • Lorazepam (2mg/8h vo) y/o propranolol (10-20mg/8h vo) • Síndrome anticolinérgico: • BZD: Diazepam o Midazolam im/ev • Si grave afectación del SNC valorar fisostigmina (1-2mg ev de forma lenta). Contraindicada si QTc > 440mseg. Efectos 2º: bradicardia, hipotensión, alargamiento QT, náuseas… • Hipotensión: hidratación, NA (agonista alfa-adrenérgico). Evitar otras aminas por posible hipotensión paradójica (estimulación 2-adrenérgica no contrarrestada)

  18. SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO • Respuesta idiosincrásica • Secundaria a bloqueo dopaminérgico a nivel de: • Núcleos de la base y hipotálamo: provoca alteración de los mecanismos neuroreguladores centrales y aumento Tª • Núcleo nigroestriado: responsable de la rigidez muscular • Incidencia: 0.7-2.4% • Clínica: • Alteración nivel consciencia: Síntoma inicial en el 82% de los casos • Rigidez muscular: temblor (45-92% según las series), opistótonos, trismus… La rigidez puede provocar un aumento CKs secundario • Hipertermia: El 87% de los casos presentan Tºax > 38ºC y el 40% Tºax>40ºC. • Disfunción autonómica: taquicardia (88%), labilidad TA (61-77%), taquipnea (73%)… • Complicaciones: Deshidratación, alteraciones hidro-electrolíticas, insuficiencia renal, arritmias, IAM, fracaso respiratorio, broncoaspiración, fenómenos trombóticos, CID, convulsiones, insuficiencia hepática…

  19. Criterios diagnósticos del SNM • CRITERIOS de LEVENSON: Tres criterios mayores o dos mayores + cuadro menores • Criterios Mayores: Fiebre, rigidez muscular, elevación de CK • Criterios Menores: Taquicardia, labilidad tensional, taquipnea, cambios del estado mental, diaforesis, leucocitosis • CRITERIOS de POPE: Se deben cumplir los 3 puntos: • Hipertermia: >37.5ºC • Síntomas extrapiramidales (al menos uno): rigidez muscular cérea, signo de la rueda dentada, sialorrea, crisis oculogira, opistótonos, trismus, disfagia, corea… • Disfunción autonómica (al menos dos): TA elevada, taquipnea, taquicardia, diaforesis, incontinencia • DSM-IV: • Rigidez severa y fiebre más 2 criterios menores • Criterios menores: diaforesis, disfagia, temblor, incontinencia, alteración del estado mental, mutismo, taquicardia, TA lábil o elevada, leucocitosis y aumento de CK)

  20. ALTERACIÓN NIVEL DE CONSCIENCIA RIGIDEZ HIPERTERMIA DISFUNCIÓN AUTONÓMICA snm …pensar en… Si… • Pensar en el SNM si: • Mortalidad: 20-30% • Factores riesgo: dosis altas de neurolépticos, rápida escalada, cambio de neuroléptico, administración parenteral • TRATAMIENTO: • Refrigeración intensiva • Hidratación • Dantroleno: dosis de 1 a 2.5mg/kg/6h e.v. en función de la respuesta (máx 10mg/Kg/día) • Bromocriptina: 5mg/8h v.o. (o por SNG). La dosis puede aumentarse cada 24 horas en función de la respuesta (máx 40mg/día)

  21. BIBLIOGRAFIA: • Dueñas A. Intoxicaciones agudas en medicina de urgencia y cuidados críticos. 1999, Masson, S.A. • Triguero de la Torre J et al. Intoxicación por neurolépticos. En: Consejos de Urgencia. Hospital Universitario "Virgen Macarena" de Sevilla. Roche Farma, 1999. • Bexchlibnyk-Butle Z  Jeffries JJ. Clonical handbook of psycotropic drugs. 9ª edición (Seattle), 1999, Hogrete-Huber Pub. • Sánchez J. Intoxicación por neurolépticos. En: Sempere G. Manual de Diagnóstico y Tratamiento en Urgencias. Unidad de Urgencias. Hospital Dr. Peset. Valencia. Editorial Sanofi-Winthrop, SA. • Cabrera R et al. Toxicología de los Psicofármacos.1993, Laboratorios Beecham, S.A. • Worrel J, Marken P, Beckman S, Ruehter V. Atypical antipsychotic agents: A critical review. American Journal of Health-System Pharmacy. 2000;58:238-58. • Fundació Institut Català de Farmacologia. Perfil de toxicidad antipsicóticos atípicos.Butllrtí Groc 2002;15:1-4. • Serrano-Dueñas M. Síndrome neuroléptico maligno en pacientes con encefalitis viral no herpética. Presentación de 7 casos. Med Clin (Barc) 2002;118:62-4. • Carbone J. The neuroletic malignant and serotonin syndromes. Emergency Medicine Clinics of North America. 2000;18:317-25. • Khan IA et al. Novel therapeutics for treatment of long-QT syndrome and torsade de pointes. Int J Cardiol 2004;95:1-6. • Canora J, Bermúdez JM, Álvarez ML, Rico J. Antipsicóticos atípicos y síndrome neuroléptico maligno. • Butlletí de Farmacovigilància de Catalunya. Reacciones extrapiramidales de los Antipsicóticos atípicos. 2006;4(4):julio-septiembre. • Osés I, Burillo-Putze G, Munné P, Nogué S, Pinillos MA. Asistencia general al paciente intoxicado. Intoxicaciones medicamentosas (I). Psicofármacos y antiarrítmicos. www.cfnavarra.es/.../vol26/sup1/suple4a.html • Los antipsicóticos atípicos: ventajas inciertas. Butlletí groc, 2004;(17) 4 y 5:14-15. • Ray WA et al. Atypical Antipsychotic Drugs and the Risk of Sudden Cardiac Death. N Engl Med 2009;360:225-35. • Minns A, Clark RF. Toxicology and overdose of atypical antipsychotics. The Journal of Emergency Medicine 2012; 43(5):906-913 • Perry PJ, Wilborn CA. Serotonin syndrome vs neuroleptic malignant syndrome: A contrast of causes, diagnoses and management. Annals of clinical psychiatry 2012; 24(2): 155-162 • Lavonas EJ. First generation (Typical) antipsychotic medication poisoning. UpToDate. May 2012. • Kapitanyan R, Su M. Second generation (Atypical) antipsychotic medication poisoning. UpToDate. Sep 2012. • Wijdicks E. Neuroleptic malignant syndrome. UpToDate. Dec 2011. • Jolly K, Gammage MD, Keung Cheng K, Bradburn P, Banting MV, Langman MJ. Sudden death in patients receiving drugs tending to prolong the QT interval. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68:743-751

  22. ANTIDEPRESIVOS • ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS (Inhibidores no selectivos de la recaptación de aminas): aminas 3ª (imipramina, amitriptilina, trimipramina, doxepina y clomipramina); aminas 2ª (desipramina, nortriptilina y protriptilina) • ATD cíclicos de 2ª generación: Bicíclicos (viloxacina, zimelidina), Tetracíclicos (maprotilina, mirtazepina y mianserina), Heterocíclicos (trazodona, nomifensina, iprindol, bupropión, amoxapina) • Inhibidores selectivos recaptación de serotonina (ISRS):citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina • Inhibidores selectivos recaptación de serotonina y noradrenalina:venlafaxina • Inhibidores MonoAminOxidasa (IMAO): Irreversibles (tranilcipromina) o Reversible (moclobemida)

  23. ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Aminas 3ª: imipramina, amitriptilina, trimipramina, doxepina y clomipramina Aminas 2ª: desipramina, nortriptilina y protriptilina Mecanismo de acción: Inhiben la recaptación presináptica de neurotransmisores (NA y serotonina) Bloquean los canales de sodio de la célula cardiaca Antagonizan los receptores muscarínicos de la acetilcolina a nivel central y periférico Antagonizan los receptores alfa-1-adrenérgicos periféricos Antagonizan los receptores de histamina 1 Antagonizan los receptores GABA a nivel del SNC EFECTO ANTIDEPRESIVO

  24. ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS: farmacocinética • Dosis tóxica: 5-10 mg/Kg (>25mg/Kg pot.letal) • Absorción enlentecida si dosis tóxica • Volumen distribución elevado (9-20l/Kg) • Muy lipofílicos • 90% unión a proteínas plasmáticas • Metabolización hepática y recirculación entero-hepática • Vida media: 24 horas o más • Dosis Pot. Tóxica: • Amitriptilina > 5mg/Kg • Clomipramina > 5mg/Kg • Desipramina > 2.5 mg/Kg • Doxepina > 5mg/Kg • Imipramina > 5mg/Kg • Nortriptilina> 2.5mg/Kg • Protriptilina > 1mg/Kg • Trimipramina > 2.5mg/Kg • Woolf. Clinical Toxicology 2007

  25. ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS: CLÍNICA INTOXICACIÓN • SINTOMAS NEUROLÓGICOS: letargia, ataxia, temblores, mioclonias, convulsiones e incluso COMA • SINTROMAS CARDIOCIRCULATORIOS: las alteraciones cardiovasculares pueden aparecer hasta las 12 horas postingesta • ARRITMIAS: alargamiento QT, aplanamiento o inversión de la onda T, depresión del ST, bloqueos de rama, Síndrome Brugada-like, bloqueo AV, asistolia, QRS ancho, Torsade de Pointe, fibrilación ventricular • HIPOTENSIÓN ARTERIAL: por efecto inotrópico negativo, vasoplejía o trastorno del ritmo • SINTOMAS ANTICOLINÉRGICOS: visión borrosa, midriasis, hipoperistaltismo, RAO, sequedad de boca, confusión/delirio, hipertermia, hiperreflexia • Marcadores de gravedad: • QRS > 0.10 seg • R o R’ > 3mm en aVR • Brugada-like Realizar siempre ECG

  26. ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS: tratamiento • Asegurar el ABC • Analítica general y ECG • Su determinación en orina no diferencia la dosis terapéutica de una intoxicación aguda (técnica cualitativa) • MONITORIZACIÓN CARDIACA/HEMODINÁMICA : • 12 h si ingesta < 1000mg y ausencia de cambios ECG • 24 h si ingesta > 1000mg y ausencia de cambios ECG • Si cambios ECG mantener monitorización hasta 6-12 horas post-normalización eléctrica • Rescate del material tóxico: • Aspirado y lavado gástrico • Carbón activo • NO hay antídoto. Pero ante sintomatología grave (Arritmias, hipotensión, convulsiones, coma o shock) pensar siempre en el BICARBONATO. Hasta 6-8 horas post-ingesta Valorar repetir dosis en casos graves • La alcalinización y  [Na] sérica  ATD tricíclicos se separen de los canales del sodio  mejora parcial del bloqueo canales del sodio.

  27. ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS: tratamiento • Si arritmias: • Taquicardia/bradicardia sinusal, bloqueo AV de 1º grado, aplanamiento o inversión onda T: OBSERVAR • Prolongación QRS (> 0.10 seg) o del QT: • Alcalinización: Bicarbonato sódico 1/6M: 500ml/6h e.v. • Suspender perfusión si: pH >7.55, EB > 10mEq, Na > 150mEq/L, PVC > 15 cm H2O o signos de edema pulmonar/cerebral. • Bloqueo AV de 2º-3º grado o Prolongación de QT con bradicardia: • Alcalinización y si falta de respuesta valorar Isoproterenol y/o MCP • Torsades de pointes: • Sulfato de Magnesio 1.5-3mg e.v • Bicarbonato 1-2 mEq /Kg e.v. (RECORDAR que la alcalosis puede provocar hipoK) • Valorar atropina, isoproterenol y/o MCP • Arritmias ventriculares: • 100mEq de Bicarbonato 1 Molar a pasar de 60 minutos(1-2 mEq/Kg) seguida de perfusión de bicarbonato 1/6 M 500ml/6h. • NUNCA antiarrítmicos Clase IA (quinidina, procainamida, disopiramida), Clase IC (flecainida, propafenona) ni Clase III (amiodarona, sotalol) • A valorar LIDOCAINA Y/O CVE LIDOCAINA 1mg/Kg a razón de 2-4mg/min CVE Si PCR alargar RCP avanzada durante 2 horas

  28. ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS: tratamiento • Si hipotensión: sueroterapia, bicarbonato, noradrenalina • Agitación: BZD • Convulsiones: • BZD, sedación con propofol. • Bicarbonato. • Fenobarbital, Ac. Valproico. NUNCA fenitoina (por sumación de cardiotoxicidad) • Delirio anticolinérgico (manifestación tardía): FISOSTIGMINA • 1- 2mg ev de forma lenta. Repetir cada 2-3 minutos • Contraindicado en QTc> 440 mseg • Efectos 2º: náuseas, vómitos, salivación, bradicardia, hipotensión y alargamiento QT • Asegurar soporte ventilatorio, monitorización cardíaca y atropina.

  29. ANTIDEPRESIVOS CICLICOS DE 2º GENERACIÓN • BICÍCLICOS (viloxacina, zimelidina): • Clínica y tratamiento superponible a los ATD tricíclicos aunque parecen tener menos cardiotoxicidad y efectos anticolinérgicos • TETRACÍCLICOS (maprotilina, mirtazepina y mianserina): • Clínica y tratamiento superponible a los ATD tricíclicos • La maprotilina tiene mayor incidencia de convulsiones, presenta mayor duración del coma y mayor frecuencia de prolongación del QRS que los tricíclicos clásicos. • HETEROCÍCLICOS (trazodona, nomifensina, iprindol, bupropión, amoxapina): • Pocas diferencias con los ATD tricíclicos. Mayor riesgo de fracaso renal y menor frecuencia de complicaciones cardiovasculares graves • La amoxapina tiene una alta frecuencia de convulsiones • La trazodona: no presenta signos anticolinérgicos y el riesgo de convulsiones o cardiotoxicidad es muy bajo

  30. ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina Citalopram* Escitalopram Fluoxetina* Fluvoxamina Paroxetina Sertralina* • Inhiben la recaptación de la serotonina a nivel de tronco cerebral-núcleo del rafe • Regulación humor, personalidad, apetito, sueño-vigilia, regulación Tª, comportamiento sexual • Poca acción sobre los receptores muscarínicos, histamínicos y adrenérgicos • Metabolización hepática (p450) y algunos* con metabolitos hepáticos con actividad biológica • Citalopram: el más cardiotóxico y proconvulsionante • Fluoxetina: el de acción más prolongada (24-96h) • >600mg • >600mg • >600mg • >1000mg • >400mg • >1000mg • Dosis Pot. tóxica

  31. Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina: CLÍNICA • Alteraciones SNA: Tª, FC, FR, TA, sudoración y midriasis • Alt. Neuromusculares: confusión, agitación, convulsiones, incoordinación motora, clonus, temblores, hiperreflexia, rigidez … e incluso coma • Alt. Cardiacas: Alargamiento QT, TdP, TPSV… • Alt. Digestivas: Náuseas, vómitos, diarreas, hipersalivación, disconfort abdominal... • Hepatotoxicidad, SIADH… • Muerte: Hipertermia, convulsiones, coma, TV, CID, acidosis metabólica y asistolia

  32. Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina: clínica • Síndrome serotoninérgico: Es excepcional en el contexto de intoxicación por ISRS solos. Habitualmente se produce cuando se asocian varios fármacos (ISRS+IMAO/triptófano). • Criterios de Sternbach: Inicio reciente o aumento de dosis de un fármaco serotoninérgico y al menos 3 de los siguientes criterios: • Cambio comportamiento • Agitación • Mioclonias • Hiperreflexia • Diaforesis • Escalofríos • Temblores • Diarrea • Incoordinación/ataxia • Fiebre • Criterios de Hunter (2000): Ingesta de un agente serotoninérgico y alguno de los siguientes: • Temblor e hiperreflexia • Clonus espontáneo • Rigidez muscular + Tª>38ºC + clonus ocular o inducible • Clonus ocular o inducible + agitación o diaforesis

  33. Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina: clínica Ables A, Nagubilli R. Prevention, diagnosis and management of serotonin syndrome. American Family Physician 2010; 81(9):1139-1142

  34. Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina: tratamiento • Asegurar ABC • Rescate material tóxico: • Lavado y aspirado gástrico • Priorizar carbón activo • Medidas sintomáticas • Síndrome serotoninérgico: • Diazepam: 10-20 mg e.v • Ciproheptadina: • Dosis inicial 12 mg v.o. (2mg/2h extra hasta control sintomático) • Dosis mantenimiento 8mg/6 horas v.o. • Arritmias: • Bicarbonato, sulfato de magnesio… • Tratar como las intoxicaciones por ATD tricíclicos

  35. Inhibidores de la monoaminooxidasa • Dosis tóxica >2mg/Kg (Pot. letal >4mg/Kg) • Inhiben MAO : NA, Serotonina y Dopamina a nivel sináptico. Hay dos isoenzimas, la A (metaboliza neurotransmisores monoaminérgicos más relacionados con la depresión) y la B (convierte algunos sustratos aminérgicos en toxinas que pueden causar daño cerebral) • IMAO no selectivos e irreversibles: Fenelzina, tranilcipromina e isocarboxacida • IMAO selectivos (Isoenzima A) y reversibles: Deprenilo (a dosis altas es No selectivo e Irreversible) y la Moclobemida (inhibidor de la isoenzima A rápidamente reversible) • Clínica: entre las 6-12 h postingesta. El fármaco debe absorberse y realizar su acción (inhibir la MAO), por lo que las catecolaminas sinápticas aumentan de forma tardía. La clínica puede durar días en el caso de IMAOS irreversibles. • OJO: ATD tricíclicos, ISRS y alimentos con tiamina. La combinación de éstos con IMAOS puede producir síntomas adrenérgicos (clásicamente crisis hipertensiva) ALIMENTOS Y FÁRMACOS QUE INTERFIEREN CON LOS IMAOS: - Alimentos: Cerveza, vino, algunos licores, plátanos, higos, queso, salchichas, salsa de soja y carne o pescado no frescos. - Fármacos: Meperidina, barbitúricos, antidepresivos tricíclicos, fluoxetina, carbamacepina, neurolépticos, anestésicos, bloqueantes musculares, clonidina, hidralacina, alfametildopa, beta-bloqueantes, alfa-antagonistas y antidiabéticos.

  36. Inhibidores de la monoaminooxidasa: CLÍNICA DE INTOXICACIÓN • Síntomas serotoninérgicos: Criterios Sternbach/Hunter • Síntomas adrenérgicos:Agitación, ansiedad, cefalea, taquicardia, midriasis, nistagmus, rigidez muscular, fasciculaciones, hipertermia, hiperreflexia, sudoración, taquipnea, convulsiones, enrojecimiento facial, HTA… Posteriormente hipotensión, depresión respiratoria y coma. • Criterios de Sternbach: Inicio reciente o aumento de dosis de un fármaco serotoninérgico y al menos 3 de los siguientes criterios: • Cambio comportamiento • Agitación • Mioclonias • Hiperreflexia • Diaforesis • Escalofríos • Temblores • Diarrea • Incoordinación/ataxia • Fiebre • Criterios de Hunter (2000): Ingesta de un agente serotoninérgico y alguno de los siguientes: • Temblor e hiperreflexia • Clonus espontáneo • Rigidez muscular + Tª>38ºC + clonus ocular o inducible • Clonus ocular o inducible + agitación o diaforesis

  37. Inhibidores de la monoaminoxidasa: TRATAMIENTO • Asegurar ABC • Rescate material tóxico: • Aspirado y lavado gástrico • Carbón activo • Medidas sintomáticas y monitorización (12-24 horas) • Agitación y/o convulsiones: BZD, fenobarbital y/o propofol • HTA grave: nitroprusiato sódico (ver guía de perfusiones) • Hipertermia grave: enfriamiento enérgico y metamizol/paracetamol • Hipertermia maligna: enfriamiento y dantroleno (igual que en el SNM) • Hipotensión: sueroterapia y/o noradrenalina (iniciar a dosis bajas por probable respuesta exagerada) • Síndrome serotoninérgico: • Diazepam: 10-20 mg e.v • Ciproheptadina: • Dosis inicial 12 mg v.o. (2mg/2h extra hasta control sintomático) • Dosis mantenimiento 8mg/6 horas v.o.

  38. ISRSyNA: VENLAFAXINA • C max: 2-7 h postingesta • Dosis tóxica: > 1000mg • Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina • Clínica: • Digestiva: náuseas, vómitos, diarreas… • Cardiológica: taquicardia sinusal, alargamiento de QT, HTA… • Neurológicas: midriasis, convulsiones, alteración nivel consciencia, temblores… • Hipertermia y sudoración • Tratamiento: • Rescate material tóxico • Medidas sintomáticas • Manejo similar a las intoxicaciones por ISRS REALIZAR ECG

  39. BIBLIOGRAFIA: • Cabrera R et al. Toxicología de los Psicofármacos.1993, Laboratorios Beecham, S.A.. • Bugarín R, Alonso C, Galego P, García A, Martínez JL, González A. Alteraciones electrocardiográficas en la intoxicación por antidepresivos. Emergencias 2002;14:85-88. • Travé AL, Reneses S. Manejo de los fármacos en la depresión. Inf Ter Sist Nac Salud 2002;26:1-8. • Carbone J. The neuroletic malignant and serotonin syndromes. Emergency Medicine Clinics of North America. 2000;18:317-25. • Khan IA et al. Novel therapeutics for treatment of long-QT syndrome and torsade de pointes. Int J Cardiol 2004;95:1-6. • Peano C et al. Seizures, ventricular tachycardia, and rhabdomyolysis as a result of ingestion of venlafaxine and lamotrigine. Ann Emerg Med 1997; 30:704-8. • García D et al. Hiperamoniemia secundaria a intoxicación aguda por ácido valproico. Rev Toxicol 2003;20:43-5. • Compton R et al. Fatal fluoxetine ingestion with post-mortem blood concentrations. Clin Toxicol (Phila) 2005;43:277-9.. • Pinzani V. L´hépatotoxicité des ISRS est plus frécuente que ne l´indique la littérature. Journes Francophones de Pathologie Digestive. Paris. Avril 2005: http://www.egora.fr/3v_script/winbreve_asp/winbreve.asp?where=0&newsid=36739&news_ref=147827 • Guzman O et al. Hepatotoxicidad inducida por paroxetina. Med Clin (Barc) 2005;124:399.. • Cuenca PJ et al. Seizure secondary to citalopram overdose. J Emerg Med 2004;26:177-81. • De Boer RA et al. QT interval prolongation after sertralina overdose; a case report. BMC Emergency Medicine 2005;5:5. • Osés I, Burillo-Putze G, Munné P, Nogué S, Pinillos MA. Asistencia general al paciente intoxicado. Intoxicaciones medicamentosas (I). Psicofármacos y antiarrítmicos. www.cfnavarra.es/.../vol26/sup1/suple4a.html • Bugarín R, Alonso C, Galego P, García A, Martínez JL, González A. Alteraciones electrocardiográficas en la intoxicación por antidepresivos. Emergencias 2002;14:85-88.. • Morán A, Guerra JM. Citalopram como causa de síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Rev Clin Esp 2005;205(3):144. • Generalitat de Catalunya (Departament de Sanitat y Seguretat Social). Hiponatremia por inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Butlletì de Farmacovigilància de Catalunya 2004;2(1):1-3. • Khurana RN, Baudendistel TE. Hypertensive crisis associated with venlafaxine. The American Journal of Medicine 2003;115:676-7. • Woolf A, Erdman A,nelson L, Martin Caravati E, Cobaugh D, Booze L, Wax P, Manoguerra A, Scharman E, Olson K, Chyka P, Christianson G, Troutman W. Tricyclic antidepressant poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology 2007; 45:203-233 • Talarico G, Tosto G, Pietracupa S, Piacentini E, Canevelli M, Lenzi GL, Bruno G. Serotonin toxicity: a short review of the literature and two case reports involving citalopram. Neurol Sci 2011; 32:507-509 • Perry PJ, Wilborn CA. Serotonin syndrome vs neuroleptic malignant syndrome: A contrast of causes, diagnoses and management. Annals of clinical psychiatry 2012; 24(2): 155-162 • Ables A, Nagubilli R. Prevention, diagnosis and management of serotonin syndrome. American Family Physician 2010; 81(9):1139-1142 • Howell C, Wilson D, Waring WS. Cardiovascular toxicity due to venlafaxine poisoning in adults: a review of 235 consecutive cases. Br J Clin Pharmacol 2007; 64(2):192-197 • Hutchinson M, Traub S. Tricyclic antidepressant poisoning. UpToDate. Oct 2010. • Ganetsky M. Selective serotonin reuptake inhibitor poisoning. UpToDate. Ago 2010.

  40. ANTIEPILÉPTICOS • Inhibidores de la excitación • Bloqueantes canales Na+:carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, ácido valproico, oxcarbazepina, zonisamida y topiramato. A dosis altas: clonazepam, fenobarbital y primidona • Bloqueantes canales Ca2+ tipo T: etosuximida, zonisamida y ácido valproico • Bloqueantes canales Ca2+ tipo P/Q: lamotrigina, oxcarbazepina y metabolito activo (monohidroxi-carbazepina), gabapentina y pregabalina • Bloqueantes canales Ca2+ tipo L: dihidropiridinas, carbamazepina, fenitoina y topiramato • Bloqueantes canales Ca2+ tipo N: lamotrigina y levetiracetam • Potenciadores de la inhibición • Acción directa sobre la apertura canales Cl-: barbitúricos (fenobarbital y primidona) y BDZ • Estimulación presináptica GABA: vigabatrina, gabapentina, tiagabina, felbamat y ácido valproico • ANTIEPILÉPTICOS DE 1º GENERACIÓN • Etosuximida • Fenitoína • Fosfenitoína • Primidona • ANTIEPILÉPTICOS DE 2º GENERACIÓN: • Carbamazepina • Oxcarbamazepina • Valproato • Valpromida • Divalproex • NUEVOS ANTIEPILÉPTICOS: • Felbamato • Gabapentina • Lacosamida • Lamotrigina • Levetiracetam • Pregabalina • Rufinamida • Tiagabina • Topiramato • Vigabatrina • Zonisamida

  41. FENITOÍNA • Dosis tóxica: > 2g (Pot. letal: 5-7g) • Niveles plasmáticos tóxicos: > 20 µg/mL o >80 µmol/L • Mecanismo acción: • Bloquea canales de Na y Ca (SNC y cel. cardíaca) • Manifestaciones: • NRL: nistagmus, ataxia, vértigo, hiperactividad, letargia, confusión, alucinaciones, disartria… • CV: Hipotensión, bradicardia, trastornos de la conducción, enfermedad coronaria • Hepatotoxicidad, hiperglucemia e ilio paralítico

  42. FENITOÍNA • La fenitoína es un inductor de casi todas las isoenzimas microsomales del Cp450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19). Por lo tanto, puede acelerar el metabolismo de todos los fármacos que se metabolizan a este nivel. • Así mismo, la fenitoína es metabolizada por las isoenzimas CY2C9 y CYP2C19. • Algunos de los fármacos que inhiben estas enzimas y pueden aumentar su concentración son: amiodarona, cloramfenicol, cimetidina, clopidogrel, fluconazol, fluoxetina, fluvastatina, isoniazida, ketoconazol, metronidazol, omeprazol, ranitidina, ritonavir, sertralina, sulfonamidas, warfarina, ácido valproico, ibuprofeno, carbamacepina, risperidona… • Otros fármacos pueden acelerar su metabolización y disminuir su concentración: ácido fólico, dexametasona, fenobarbital, diazepam, metadona, estrógenos, nitrofurantoína… • TRATAMIENTO: • INTOXICACIÓN AGUDA: • Asegurar ABC • Disminuir absorción: • Aspirado y lavado gástrico • Carbón activo • Nunca Ipecacuana • INUTIL hemodiálisis • No antídoto • Tratamiento de soporte • INTOXICACIÓN CRÓNICA: • Asegurar ABC • Suspender fármaco • Tratamiento de soporte • Monitorización 24-48 horas

  43. CARBAMACEPINA Y OXCARBAMACEPINA • Efectos tóxicos: > 3 g (>6 g coma y > 10g mortal) • Niveles plasmáticos tóxicos:>12µg/mL o >34µmol/L • Clínica a las 1-3 horas postingesta • Semivida de eliminación: > 24-48 horas en sobredosis • Mecanismo acción: • Bloquea canales de Na y Ca (SNC y cel. cardíaca) • Anticolinérgico (sobredosis) • Efecto paradójico receptores adenosina

  44. CARBAMACEPINA Y OXCARBAMACEPINA • Manifestaciones: • NRL: confusión, disartria, agitación, ataxia, mov. atetósicos, estupor, convulsiones, coma • Midriasis, estrabismo, nistagmus • Depresión respiratoria • CV: hTA/HTA, taquicardia sinusal, trastornos conducción (alargamiento QRS, bloqueo AV…) • Náuseas, vómitos, ilio paralítico • SIADH (oliguria, hipervolemia, hiponatremia, EAP) • Hepatopatía, pancreatitis, miocarditis eosinofílica, rabdomiolisis… • Síndrome anticolinérgico • Interacción farmacológica (Cp450) • Radiopaca (valorar Rx de abdomen si hay dudas sobre la sobreingesta)

  45. CARBAMACEPINA Y OXCARBAMACEPINA TRATAMIENTO: • Asegurar ABC y monitorización • Disminuir absorción (en intoxicaciones agudas): • Aspirado y lavado gástrico. Nunca IPECACUANA • Carbón activo (repetir dosis) • Convulsiones: BZD • Alt. Cardíacas: Bicarbonato sódico e.v. • Valorar hemoperfusión con carbón activo si niveles > 60µg/mL y clínica severa. La hemodiálisis no es útil (alta unión de la carbamacepina a proteínas plasmáticas)

  46. ACIDO VALPROICO • Concentración terapéutica: 50-100 µg/mL • Niveles tóxicos:> 100 µg/mL o > 700 µmol/L • Semivida eliminación: 5-20h (> 30h sobredosis) • Mecanismo acción: • Bloquea canales Na y Ca • Estimulación presináptica GABA • Metabolización hepática a través del Ac. Glucurónico y Cp450. Esta última vía (que en circunstancias normales es responsable de una mínima parte de su metabolización) genera metabolitos tóxicos: • Acido 2-propil-2-pentanoico: Edema cerebral • Acido 2-propil-4-pentanoico: Hepatotoxicidad • Acido propionico y metabolitos: Hiperamonemia

  47. ACIDO VALPROICO • Manifestaciones: • GI: náuseas, vómitos, diarreas, pancreatitis aguda • NRL: confusión, alucinaciones, somnolencia, estupor, coma, mioclonias, convulsiones, miosis, edema cerebral… • HEM: anemia, leucopenia, trombopenia, coagulopatía… • CAR: hTA, shock cardiogénico • HEPATO: Insuficiencia hepatocelular (necrosis celular con hiperamonemia e hiperlactatemia) • REN: Insuficiencia renal aguda, hipocalcemia, hipernatremia, acidosis láctica… • RESP: Depresión respiratoria, SDRA…

  48. ACIDO VALPROICO • Laboratorio: • Acidosis metabólica (hiperlactatemia) • Hiperamonemia (letal si > 300mcg/mL) • Hipernatremia/hipocalcemia • Control función renal/EAB y biología hepática • Tratamiento: • Asegurar ABC • Rescate tóxico (intoxicaciones agudas) • Convulsiones: BZD • Hipotensión: Sueroterapia • Depresión respiratoria y/o central: Naloxona 0.4mg e.v. • Antídoto: L-Carnitina 50mg/kg/8h (Máx: 3g/día) • HEMODIALISIS si > 1000mg/mL

  49. TOPIRAMATO • Dosis tóxica: > 1.6g • Pico plasmático: 2-3 horas • Semivida eliminación: 19-23 horas (aumenta en la insuficiencia renal y/o hepática) • Manifestaciones: • Somnolencia, temblor, nerviosismo, cefalea, ataxia, parestesias • Nistagmus, visión borrosa • Encefalopatía hepática con hiperamonemia (SIN aumento de transaminasas) • Acidosis metabólica

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