Regulación del Ciclo Menstrual (I)

Regulación del Ciclo Menstrual (I) Dr. Danilo Medina Angulo

Regulación del Ciclo Menstrual • Fase Folicular • Ovulación • Fase Lútea

Regulación del Ciclo MenstrualFase Folicular • Duración 10-14 días • Acciones secuenciales de hormonas y péptidos autocrinos/paracrinos dirigen el crecimiento del folículo

Regulación del Ciclo MenstrualFase Folicular 1. Folículo Primordial 2. Folículo Preantral 3. Folículo Antral a- El Sistema de Dos Células b- Selección del Folículo Dominante c- El Sistema de Retroalimentación d- Inhibina, Activina, Folistatina e- Factores de Crecimiento 4. Folículo Preovulatorio

Fase FolicularFolículo Primordial • Células germinales primordiales: endodermo del saco vitelino, alantoides e intestino posterior • 5-6 semanas: migran al reborde genital • 6-8 semanas: multiplicación mitótica rápida • 16-20 semanas: máximo número de oocitos (6-7 millones en ambos ovarios)

Fase FolicularFolículo Primordial (cont) • Un oocito, detenido en Meiosis (Profase), rodeado por una capa única de células granulosas en forma de huso • 2 millones al nacer • 300 000 en pubertad • 400 ovularán

Fase FolicularFolículo Primordial (cont) • Mecanismo desconocido (crecimiento folícular) • Dependiente del tamaño de reserva residual folículos inactivos • Redistribución con el tiempo • El folículo escogido presenta “buena disposición” (preparado por acciones autocrinas/paracrinas) y una apropiada estimulación hormonal

Folículo PrimordialRescate de la Atresia (Apoptosis) • El folículo destinado a ovular se recluta en72 hora. • El crecimiento temprano de los folículos ocurre en el transcurso de muchos ciclos- el folículo ovulatorio proviene del reclutamiento durante la Transición Lútea-Folicular • Duración total para alcanzar el estado preovulatorio: 85 días • De 3-11 folículos por ovario sufren atresia si no son rescatados por la FSH

Folículo PrimordialRescate de la Atresia (cont) • Un aumento en la FSH permite que un folículo dominante emerja y siga hacia la ovulación • Declina la esteroidogénesis durante la Fase Lútea y a la producción de Inhibina A • El mantenimiento de este aumento de FSH por un período crítico de tiempo es esencial

Fase FolicularFolículo Preantral • El oocito se alarga y es rodeado por una membrana, la zona pelúcida • Las células de la granulosa sufren proliferación en múltiples capas • Las células de la teca se originan del estroma adyacente • Este crecimiento depende de las gonadotropinas y está relacionado con un incremento en la producción de estrógenos

Fase FolicularFolículo Preantral (cont) • Células de la granulosa tienen la habilidad de sintetizar estrógenos*, andrógenos o progestágenos • Aromatización: convierte andrógenos en estrógenos y limita su producción • FSH inicia o activa producción estrógenos y estimula el crecimiento celular de la granulosa • Receptores específicos para FSH no son detectados en las células granulosas hasta el estadío preantral • Así la producción de estrógenos es limitada por el contenido de receptores de FSH

Fase FolicularFolículo Preantral (cont) • FSH opera a través del sistema de la adenilato ciclasa-AMPc proteína G, la cual está sujeta a regulación decreciente y modulación por muchos factores • La producción de estrógenos en el folículo ovárico está principalmente regulada por las gonadotropinas. • Canales entrada iones, receptores tirosina kinasa y el sistema de segundos mensajeros de la fosfolipasa • Reguladas por: Factor de crecimiento, NO, PGs, GnRH, FNT-alfa

Fase FolicularFolículo Preantral (cont) • Existe un sistema de comunicación entre los folículos (GAP) • activa proteín kinasa en las células carentes de receptores • De este modo la acción hormonal iniciada puede ser transmitida a través del folículo • Este sistema continúa operando en el C. Lúteo

Fase FolicularFolículo Preantral (cont) • Existen receptores específicos para andrógenos en las células de la granulosa • Andrógenos: en bajas concentraciones incrementan la actividad de la aromatasa • En altas concentraciones se favorece la conversión a andrógenos 5alfa-reducidos • El éxito de un folículo depende de su habilidad para convertir un microambiente dominado por andrógenos en uno dominado por estrógenos Aromatización Estrógenos Andrógenos Inhibición 5 alfa- Andrógenos 5 alfa-reducción

Folículo PreantralResumen de eventos • El desarrollo folicular inicial es independiente de la influencia hormonal • El estímulo de la FSH impulsa el folículo al estadío preantral • La aromatización de andrógenos inducida por FSH en la granulosa resulta en la producción de estrógenos • FSH y estrógenos aumentan el número de receptores para FSH en el folículo

Fase FolicularFolículo Antral • Bajo la influencia de estrógenos y FSH hay un aumento de la producción de líquido folicular que se acumula en los espacios intercelulares de la granulosa • La acumulación de líquido folicular provee un medio donde el oocito y las células granulosas pueden ser nutridos • Las células granulosas que rodean al oocito son ahora designadas el cumulus oophorus

Fase FolicularFolículo Antral (cont) • En presencia de FSH los estrógenos constituyen la sustancia dominante en el líquido folicular • En su ausencia los andrógenos predominan • LH no está normalmente en el líquido folicular hasta la mitad del ciclo • Si LH se encuentra prematuramente elevada en el plasma y líquido antral, la actividad mitótica en la granulosa disminuye, se producen cambios degenerativos y los niveles intrafoliculares de andrógenos se elevan • Por lo tanto, la dominancia de los estrógenos y FSH es esencial para mantener la acumulación de células granulosas y continuar el crecimiento folicular

Folículo AntralEl Sistema de Dos Células • La aromatización en la granulosa excede por mucho a la observada en la teca • En los folículos preantrales y antrales, los receptores de LH-células de la teca. Receptores de FSH solo en las células de la granulosa • Las células intersticiales de la teca (teca interna) tienen 20 000 receptores de LH • En respuesta a LH, el tejido de la teca produce andrógenos que son luego convertidos a estrógenos en la granulosa, a través de aromatización inducida por FSH

Folículo AntralEl Sistema de Dos Células

Folículo AntralEl Sistema de Dos Células • La conversión de un microambiente androgénico a uno estrogénico (esencial para el crecimiento y desarrollo) depende de una sensibilidad creciente a FSH producida por la influencia de los estrógenos y la acción de la FSH • La entrada de colesterol en la mitocondria, utilizando internalización de LDL-colesterol, es regulada por la LH • Así la esteroidogénesis ovárica depende en cierto grado de la LH

Folículo AntralSelección del Folículo Dominante • La conversión exitosa a un ambiente dominado por estrógenos marca la “selección” de un folículo destinado a ovular • Este proceso de selección es el resultado del efecto estrogénico en la secreción hipofisiaria de FSH • Mientras los estrógenos ejercen una influencia positiva en la acción de la FSH dentro del folículo maduro, su relación de retroalimentación negativa con la FSH a nivel hipotalámico-hipofisiario sirve para retirar el soporte gonadotropínico de los otros folículos menos desarrollados • La caída de la FSH conlleva a la declinación de la aromatización, limitando la producción de estrógenos y promoviendo un ambiente androgénico→atresia

Folículo AntralSelección del Folículo Dominante (cont) • La acumulación de una masa más grande de células granulosas es acompañada por un desarrollo de la vasculatura de la teca, la cual llega a ser el doble en el folículo dominante (día 9) • Esto permite una liberación preferencial de gonadotropinas al folículo, permitiendo retener su respuesta a la FSH y mantener un continuo desarrollo y funcionamiento • Para responder a la oleada ovulatoria y llegar a ser un C. Lúteo exitoso, las células de la granulosa deben adquirir receptores de LH • La FSH induce el desarrollo de receptores de LH en las células granulosas por medio de péptidos locales autocrinos/paracrinos (principal coordinador)

Folículo AntralEl Sistema de Retroalimentación • A través de su propia producción de estrógenos y péptidos el folículo dominante asume el control de su propio destino • Alterando la secreción de gonadotropinas a través del sistema de retroalimentación optimiza su propio ambiente para el detrimento de los folículos menores • El patrón de secreción gonadotropínica observada en el ciclo menstrual es el resultado de la retroalimentación de esteroides y péptidos originados en el folículo dominante, actuando directamente en el hipotálamo e hipófisis ant

Folículo AntralEl Sistema de Retroalimentación – HIPOTÁLAMO ↑GnRH + ++ – + + LH FSH HIPÓFISIS – + >200 pg/ml 50 hrs Inhibina B + – OVARIO Progesterona ↑Estrógenos↓

Folículo AntralInhibina, Activina, Folistatina • Péptidos sintetizados por las células de la granulosa en respuesta a la FSH y secretados en el líquido folicular • Su expresión no está limitada al Ovario • Están presentes en muchos tejidos corporales sirviendo como reguladores autocrinos/paracrinos

Folículo AntralInhibina, Activina, Folistatina (cont) • La Inhibina es un importante inhibidor de la secreción de FSH. Dos formas: A y B* • La Activina estimula la secreción de FSH en la hipófisis y aumenta la acción de FSH en el Ovario • La Folistatina suprime la actividad de la FSH, probablemente secuestrando Activina y potenciando la actividad de la Inhibina

Folículo AntralInhibina A y B

Folículo AntralFactores de Crecimiento • Polipéptidos que modulan la proliferación y diferenciación celulares • Operan por medio de receptores específicos de la membrana celular • Actúan localmente y funcionan en modos autocrinos y paracrinos • Hay múltiples Factores de Crecimiento y la mayoría de las células contienen múltiples receptores para varios Factores

Factores de Crecimiento similares a Insulina (IGF) • También llamados somatomedinas • Péptidos estructural y funcionalmente similares a la Insulina que median la acción de la Hormona del Crecimiento • IGF-I media las acciones promotoras de la Hormona del Crecimiento • IGF-II: importante en el desarrollo y crecimiento fetal • Ambos inducen la expresión de genes responsables de la proliferación y diferenciación celular

Factores de Crecimiento similares a Insulina Resumen de sus acciones • IGF-II estimula la proliferación de la granulosa, la aromatización y la síntesis de progesterona • IGF-II es producido en la granulosa, la teca y la granulosa luteinizada • Las gonadotropinas estimulan la producción de los IGF • Los receptores del IGF-I están presentes en la teca y en la granulosa • En la granulosa luteinizada solo están presentes los receptores del IGF-II • IGF-II activa ambos receptores • El IGF más abundante en los folículos humanos es el II

Factores de Crecimiento similares a Insulina Acciones

Factores de Crecimiento similares a Insulina Acciones (cont)

Folículo AntralResumen de eventos • La producción de estrógenos durante la Fase Folicular es explicada por el Sistema de las Dos Células • La Selección del Folículo Dominante se establece durante los días 5-7, y posteriormente, los niveles de estradiol comienzan a elevarse significativamente • Estos niveles ejercen progresivamente una disminución de la secreción de FSH por medio de la retroalimentación negativa • Mientras produce una disminución en los niveles de FSH, el aumento mediofolicular del estradiol ejerce una retroalimentación positiva en la secreción de LH • Los niveles de LH aumentan abruptamente durante la Fase Folicular tardía, estimulando la producción de andrógenos en la teca

Folículo AntralResumen de eventos (cont) • Una respuesta única a la FSH permite al Folículo Dominante utilizar los andrógenos como sustrato para acelerar la producción de estrógenos • La FSH induce la aparición de receptores de LH en las células de la granulosa • La respuesta folicular a las gonadotropinas está modulada por una variedad de Factores de Crecimiento y péptidos autocrinos/paracrinos • La Inhibina B secretada por las células granulosas en respuesta a la FSH, directamente suprime la secreción hipofisiaria de FSH • La Activina originada en ambas la hipófisis y la granulosa, aumenta la secreción y la acción de la FSH

Fase FolicularFolículo Preovulatorio • Las células de la granulosa se alargan y adquieren inclusiones lípidas • La teca se vuelve vacuolada y ricamente vascular, dando una apariencia hiperémica al folículo • El oocito continúa la meiosis, completando su división

Fase FolicularFolículo Preovulatorio (cont) • El Folículo produce cantidades crecientes de estrógenos • Durante la Fase Folicular tardía, los estrógenos aumentan primero despacio, luego rápido, alcanzando un pico 24-36 horas antes Ovulación • El inicio de la oleada de LH ocurre cuando los niveles de estradiol alcanzan su pico

Fase FolicularFolículo Preovulatorio (cont) • Actuando a través de sus propios receptores, la LH promueve la luteinización de la granulosa en el Folículo Dominante, resultando en la producción de progesterona (día 10) • La progesterona facilita la retroalimentación positiva que efectúan los estrógenos e induce el pico de FSH a medio ciclo

Fase FolicularFolículo Preovulatorio (cont) • El tejido de la teca de los folículos menores que sufren atresia conservan su habilidad para responder a la LH y producir andrógenos • Esto produce un aumento en los niveles de andrógenos en la Fase Folicular tardía • Los andrógenos tienen un efecto local en el Ovario estimulando la atresia y un efecto sistémico aumentado la libido

Folículo PreovulatorioResumen de eventos • La producción de estrógenos es suficiente para alcanzar y mantener las concentraciones periféricas de estradiol que son requeridas para inducir la oleada de LH • La LH inicia la luteinización y la producción de progesterona en la granulosa • El aumento preovulatorio de la progesterona facilita la retroalimentación positiva de los estrógenos • A medio ciclo ocurre un aumento de los andrógenos locales y periféricos, derivados del tejido de la teca de los folículos menores

Gracias…

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