dr hab. n. med. Jacek Kasznicki

1. Wstęp do farmakologii klinicznej: farmakokinetyka, farmakodynamika, farmakogenetyka, farmakoekonomika. Wpływ leków na wyniki badań laboratoryjnych. dr hab. n. med. Jacek Kasznicki Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

2. Przygotowanie merytoryczne seminariów w formie prezentacji przypadków klinicznych w ramach projektu „Operacja - Integracja!" Zintegrowany Program Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (POWR.03.05.00-00-Z065/17) współfinansowany z Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego Priorytet III. Szkolnictwo wyższe dla gospodarki i rozwoju. Działanie 3.5 Kompleksowe programy szkół wyższych

3. FARMAKOLOGIA KLINICZNA Nauka zajmująca się badaniem wszystkich zjawisk jakim podlega lek w organizmie, tj. mechanizmu działania, uwalniania z substancji czynnej, wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, zmian przebiegu choroby, objawów korzystnych i szkodliwych oraz ocena uwarunkowanej genetycznie reakcji na lek.

4. FARMAKOLOGIA KLINICZNA Zadaniem farmakologii klinicznej jest również ocena działania nowych leków (badania kliniczne) w porównaniu z lekami już stosowanymi. Do zadań farmakologii klinicznej należy również ocena spożycia i nadużywania leków oraz aspekty prawne, ekonomiczne i społeczne farmakoterapii.

5. FARMAKOKINETYKA Nauka o procesach wchłaniania, dystrybucji oraz eliminacji leku z organizmu, która na podstawie zmian stężeń leku oznaczonych we krwi określa matematyczne zależności pomiędzy podaną dawką a tymi stężeniami zajmująca się opisem procesów jakim podlega lek w organizmie i szybkości tych procesów

6. FARMAKOKINETYKA LADME • L iberation uwalnianie z substancji czynnej • A bsorption wchłanianie leku • D istribution rozmieszczenie leku w kompartmentach organizmu • M etabolism biotransformacja leku • E xcretion wydalanie leku (w postaci niezmienionej i metabolitów)

7. FARMAKODYNAMIKA Nauka o działaniu i mechanizmach biologicznego działania leków

8. FARMAKOGENETYKA Nauka zajmująca się oceną uwarunkowanej genetycznie indywidualnej reakcji na lek

9. FARMAKOEKONOMIKA Nauka zajmująca się ekonomiczną oceną farmakoterapii. Podstawowe rodzaje analiz farmakoekonomicznych to analiza efektywności kosztów (costeffectiveness) oraz analiza użyteczności kosztów (costutility).

10. Farmakologia kliniczna – podstawowe pojęciaUWALNIANIE Uwalnianie substancji czynnej z preparatu, który został wprowadzony do organizmu, etapy: Rozpad (tabletki, kapsułki) Uwolnienie substancji czynnej z tabletki Rozpuszczenie w płynach ustrojowych Przebieg tych procesów zależy głównie od czynników technologicznych

11. WCHŁANIANIE Zespół procesów związanych z przejściem leku z miejsca podania do krążenia ogólnego. Z procesem tym mamy najczęściej do czynienia po podaniu doustnym.

12. WCHŁANIANIE Pozostałe drogi podania leku: • dożylna • podskórna • domięśniowa • doodbytnicza • donosowa • podjęzykowa • wziewna • na skórę • do worka spojówkowego

13. WCHŁANIANIE TKANKI I NARZĄDY żyła wrotna EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA żyły wątrobowe

14. DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA Parametr charakteryzujący proces wchłaniania Określa ułamek (procent) dawki, jaki dociera do krążenia ogólnego oraz szybkość z jaką ten proces zachodzi Dostępność leku po podaniu dożylnym wynosi 100%, po podaniu pozanaczyniowym może wynosić 0-100%.

15. DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA - bezwzględna porównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo AUC p.o. x D i.v. F = --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- AUC i.v. x D p.o. D – dawka, AUC - całkowite pole pod krzywą stężenie-czas

16. DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA - względna porównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej AUC b x D s F = ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- AUC s x D b b – preparat badany s – preparat standardowy

17. CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNĄ • Droga podania (doustna, domięśniowa, dożylna, podskórna, doodbytnicza, naskórna itp.) • Właściwości fizykochemiczne leku (rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa) • Postać leku (tabletka, kapsułka, roztwór) • Efekt „pierwszego przejścia” • Interakcje z innymi lekami i spożytymi pokarmami • Indywidualne cechy pacjenta (np.. stan przewodu pokarmowego, stan układu krążenia)

18. DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA Czy lek może bardzo dobrze wchłaniać się z przewodu pokarmowego, a mimo to jego dostępność biologiczna może być mała ?

19. EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA PRZEZ WĄTROBĘ Metabolizm jakiemu ulegają leki w wątrobie przed osiągnięciem krążenia ogólnego. Występuje po doustnym oraz głębokim doodbytniczym podaniu leków intensywnie metabolizowanych w wątrobie i jest jedną z przyczyn ich małej dostępności biologicznej

20. EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA PRZEZ WĄTROBĘ Przykłady leków o dużym efekcie pierwszego przejścia: • propranolol, metoprolol, acebutolol • nifedypina, werapamil • nitrogliceryna • ASA, paracetamol • petydyna, morfina • lidokaina

21. DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA Dlaczego możemy podać podjęzykowo kaptopryl, ale nie enalapryl ?

22. DYSTRYBUCJA Proces rozmieszczania leku w płynach i tkankach organizmu, w tym i w miejscu jego działania Czynniki decydujące o procesie dystrybucji: • Szybkość przepływu krwi przez tkanki i narządy • Szybkość transportu przez określone błony biologiczne (np. krew-mózg, bariera łożyskowa) • Wiązanie leku z białkami krwi

23. DYSTRYBUCJA Objętość dystrybucji (Vd) - parametr charakteryzujący proces dystrybucji A = Vd x C Współczynnik proporcjonalności między ilością leku w organizmie (A), stężeniem leku we krwi (C)

24. OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI Co o leku mówi objętość dystrybucji ?

25. OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI Objętość dystrybucji 3,5-7,0 litrów lek nie przenika do obszarów pozanaczyniowych, pozostaje w łożysku naczyniowym Objętość dystrybucji 10-20 litrów (15-20% masy ciała) przenikanie leku do przestrzeni pozanaczyniowej i rozmieszczenie w płynach pozakomórkowych

26. OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI Objętość dystrybucji około 40 litrów (60-70% masy ciała) lek ulega rozmieszczeniu w prawie całej wodzie organizmu Objętość dystrybucji > 100 (np. kilkaset) litrów (> 100% masy ciała) lek silnie kumuluje w tkankach

27. OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI Bezwzględna wyrażana w litrach Względna wyrażana w litrach/kg masy ciała

28. POLE POD KRZYWĄ STĘŻEŃ AUC – areaundercurve Miara ilości leku, jak dociera do krążenia ogólnego. AUC oblicza się metodą trapezów w przedziale czasu od 0 do ∞

29. KOMPARTMENT Hipotetyczna przestrzeń organizmu obejmująca tkanki i narządy, w których lek jest równomiernie rozmieszczony i pod względem kinetycznym zachowuje się podobnie

30. KOMPARTMENTY Kompartment centralny Krew i narządy dobrze ukrwione (mózg, serce, wątroba, nerki i inne tkanki dobrze ukrwione Kompartment głęboki (tkankowy) Inne tkanki i narządy organizmu (tkanka tłuszczowa, skóra, mięśnie, inne tkanki słabiej ukrwione)

31. WIĄZANIE LEKU Z BIAŁKAMI OSOCZA Po wchłonięciu do krwi lek ulega wiązaniu z białkami krwi oraz krwinkami (przede wszystkim erytrocytami) Białka wiążące leki: albumina (leki o charakterze kwaśnym), kwaśna alfa1-glikoproteina (leki o charakterze zasadowym), lipoproteina Frakcją działającą leku jest frakcja „wolna” , tzn. frakcja niezwiązana z białkami krwi i krwinkami

32. WIĄZANIE LEKU Z BIAŁKAMI OSOCZA Frakcja związana (fb) stężenie leku związanego z białkami i krwinkami fb= ----------------------------------------------------------------- całkowite stężenie leku

33. CZYNNIKI POWODUJĄCE OBNIŻENIE STĘŻENIA ALBUMIN • Ostre zakażenia • Marskość wątroby • Nowotwory • Poparzenia • Nadczynność tarczycy • Zaawansowany wiek • Choroby nerek • Zaawansowany wiek

34. CZYNNIKI POWODUJĄCE ZWIĘKSZENIE STĘŻENIA ALBUMIN • Odwodnienie

35. CZYNNIKI POWODUJĄCE OBNIŻENIE STĘŻENIA ALFA1-GLIKOPROTEINY • Zaawansowany wiek • Marskość wątroby • Ciążą

36. CZYNNIKI POWODUJĄCE ZWIĘKSZENIE STĘŻENIA ALFA1-GLIKOPROTEINY • Zawał mięśnia sercowego • Nowotwory • Oparzenia • Stany zapalne • Transplantacja • Zabiegi chirurgiczne

37. CZYNNIKI POWODUJĄCE ZMNIEJSZENIE STĘŻENIA LIPOPROTEIN • Nadczynność tarczycy • Dieta

38. CZYNNIKI POWODUJĄCE ZWIĘKSZENIE STĘŻENIA LIPOPROTEIN • Alkoholizm • Cukrzyca • Dieta • Niedoczynność tarczycy • Choroby wątroby

39. METABOLIZM Szereg procesów biochemicznych, których głównym celem jest unieczynnienie leku oraz ułatwienie jego eliminacji z organizmu Podstawowe miejsce Pozostałe: - jelita - nerki - śledziona - skóra - płuca - osocze - mięśnie wątroba

40. ELIMINACJA LEKU Główne drogi eliminacji leku Metabolizm – wątroba, nerki Wydalanie – mocz, żółć, pot, ślina

41. METABOLIZM Metabolizm = Biotransformacja Zespół procesów prowadzących do unieczynnienia leku i ułatwienie jego eliminacji z organizmu

42. METABOLIZM Czy metabolizm zawsze prowadzi do unieczynnienia leku ?

43. METABOLIZM Reakcje I fazy utlenianie, redukcja, hydroliza Główny szlak przemian - utlenianie przy udziale cytochromu P450 (CYP) obejmującym ponad 30 izoenzymów o aktywności uwarunkowanej genetycznie Pierwsza faza eliminacji może prowadzić do uczynnienia, aktywacji leku (proleku) do czynnej postaci, powstania czynnego farmakologicznie metabolitu

44. METABOLIZM Reakcje II fazy acetylacja, metylacja, sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, glicyną Produkty przemian II fazy są nieczynne farmakologicznie, łatwe do wydalania z organizmu

45. KLIRENS Objętość osocza całkowicie oczyszczonego z leku w jednostce czasu przez narząd eliminujący ten lek z organizmu. Leki wydalane są z organizmu najczęściej drogą nerek lub przewodu pokarmowego.

46. KLIRENS Całkowity klirens leku (total body clearance) Całkowity klirens leku jest równy sumie wszystkich klirensów ClT = ClR + ClH + ClX ClT - klirens całkowity leku w mL/min ClR- klirens nerkowy ClH- klirens wątrobowy_ ClX- klirens innych narządów usuwających lek

47. BIOLOGICZNY OKRES PÓŁTRWANIA jest to czas po upływie którego, stężenie nie zmienionego leku we krwi, po zakończonej dystrybucji zmniejsza się o połowę 0,693 T1/2 = ----------------------------------------------------------------------- K T1/2 – biologiczny okres półtrwania K – stała eliminacji

48. OKRES PÓŁTRWANIA DZIAŁANIA Czy biologiczny okres półtrwania jest zawsze równy okresowi półtrwania działania ?

49. STAŁA ELIMINACJI Określa szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania Cl K = -------- Vd K – stała eliminacji Cl - klirens leku Vd – objętość dystrybucji

50. FARMAKOKINETYKA LINIOWA Opisuje procesy farmakokinetyczne, których szybkości są liniową funkcją stężenia, a wielkości parametrów farmakokinetycznych nie zależą od podanej dawki leku