RECETTORI ad ATTIVITA’ TIROSINCHINASICA

1. RECETTORI ad ATTIVITA’ TIROSINCHINASICA Recettori per le citochine Interleuchine, Fattori di crescita, Interferoni, Insulina Bloccanti dei recettori Imatinib, erlotinib, gefitinib (bloccanti delle chinasi) Anticorpi monoclonali* Contro fattori di crescita (bevacizumab), contro TNa (infliximab), contro Ag dimembrana dei linfociti (basiliximab), ecc. * Somministrabili per via e.v., in genere ottenuti con tecnica ricombinante).

2. Farmaci che interferiscono con le citochine formano complessi IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina-ciclofillina A Tacrolimus-FKPB inibizione dell’attività fosfatasica della calcineurina  inibizione attivazione del fattore di trascrizione  inibizione migrazione nel nucleo  inibizione della produzione IL2

3. Farmaci che interferiscono con le citochine formano complessi IMMUNOSOPPRESSORI Sirolimus / Everolimus – FKPB  lega e inibisce attivazione  mTOR  inibizione varie chinasi  inibizione della proliferazione linfociti T in risposta a IL2

4. Farmaci che interferiscono con le citochine Immunosoppressori Micofenolato (tramite metabolita attivo acido micofenolico) inosina monofosfato deidrogenasi - sintesi de novo purine proliferazione linfociti T e B - -

5. Antimetaboliti Immunosoppressori Azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina) sintesi de novo delle purine proliferazione linfociti T e B - - Leflunomide (profarmaco dellamalonitrlamide) * sintesi de novo delle pirimidine - - proliferazione linfociti T e B * Interferisce pure con i recettori per citochine e fattori di crescita

6. Farmaci che interferiscono con le citochine Immunosoppressori Glicocorticoidi (azione antinfiammatoria, inibizione produzione citochine, ecc.)

7. Talidomide antiangiogenesi anticitochine (anti TNa) mieloma multiplo artrite reumatoide eritema nodoso sarcoma di Kaposi

8. Recettori intracellulari, agonisti ed antagonisti Tipo Sito Agonista Antagonista nucleo nucleo citoplasma nucleo nucleo nucleo citoplasma citoplasma estradiolo testosterone progesterone tiroxina aldosterone cortisolo tamoxifene ciproterone mifepristone spironolattone (mifepristone) Estrogenici Androgenici Progestinici Ormoni tiroidei Vitamina D Acido retinoico Mineralcorticoidi Glicocorticoidi nucleo tiazolidinedioni PPAR

9. Na+/K+ATPasi Ubiquitaria(a livello renale ed intestinale; distribuzione asimmetrica: membrana basale dell’epitelio) Funzione antiporto Bersaglio dei glicosidi cardioattivi Aldosterone(aumenta la trascrizione del gene che codifica per questa pompa a livello renale) Funzione Regola il contenuto di acqua e il trasporto dei soluti Mantiene i gradienti ionici Lega 3 ioni e ATP sul versante interno. La fosforilazione induce rotazione verso l’esterno ed espulsione del sodio che viene scambiato con 2 ioni potassio. La defosfori- lazione riporta la pompa nella posizione iniziale con recu- pero di potassio

10. Scambiatori Na+/CA2+ • E’ presente in tutti i tessuti eccitabili Funzione Scambia (in entrambe le direzioni) 3 ioni sodio con 1 di calcio modulando così la - liberazione di neurotrasmettitori - la contrazione del miocardio - il tono e la contrattilità dei vasi

11. CA2+ATPasi • Membrana cellulare e reticolo sarcoplasmatico Funzione Estrusione di 1 ione calcio per 1 mole di ATP Trasporto di 1 ione calcio per 2 moli di ATP (sarcoplasma)

12. H+/K+ATPasi (pompa protonica gastrica) Membrana apicale cellule parietali(all’interno di strutture tubulo vescicolari) Bersaglio dell’omeprazolo(blocco previo legame con i gruppi sulfidrilici della pompa) Funzione Responsabile della secrezione acida (lo stimolo secretorio comporta fusione degli organuli intracellulari) Scambia H+ con K+ e Cl- con HCO3- (direzione interno- esterno, regolata dal ciclo fosforilazione-defosforilazione).

13. Antiporto Cl-/HCO3- • Eritrociti Funzione Catalizza lo scambio di 1 ione cloro con uno bicarbonato - circolo sistemico: entra Cl- esce HCO3- - circolo polmonare: entra HCO3- ed esce Cl- Fondamentale per la eliminazione di CO2 prodotta dai tessuti che l’anidrasi carbonica * trasforma in HCO3- * Importanti sedi in cui opera l’anidrasi carbonica : eritrociti, rene (tubulo prossimale), occhio (corpo ciliare), cervello (plessi corioidei, glia), stomaco, pancreas.

14. Cotrasporto Na+/K+/Cl- continua  Presente in molte cellule Ghiandole esocrine (controllo del volume cellulare, della secrezione di liquidi e sali) Epitelio renale (tratto spesso dell’ansa: bilancio idrosalino)  Funzione Lato luminale: ingresso di Na+, K+ e Cl-(contro gradiente chimico ed elettrico); (rapporto stechiometrico 1 K+:1 Na+:2 Cl-). Versante basolaterale: ingresso di K+( ATPasi Na+/ K+ stimolata) Retrodiffusione nel tubulo dell’eccesso di K+ con conseguente riassorbimento di Ca++e Mg++. Bersaglio di Diuretici dell’ansa perdita di sodio, potassio, cloro, calcio e magnesio

15. Cotrasporto Na+/Cl- Epitelio renale (tubulo contorto distale) Funzione  ATP asi Na+/K+  Ingresso di ioni potassio e cloro  Manca la retrodiffusione di K+e conseguente riassorbimento di Ca++e Mg++(Ca++ viene riassorbito attraverso canali specifici e tramite scambiatore Na+/Ca++) Bersaglio di Tiazidici e clortalidone perdita di sodio e potassio

16. P-glicoproteina • Espressa in zone normalmente deputate all’eliminazione di • xenobiotici • Membrana biliare degli epatociti • Orletto a spazzola del tubulo renale prossimale • Mucosa ileale e digiunale • Midollare del surrene Funzione Trasporto di farmaci Responsabile (almeno in parte) della “multi drug resistance” (MRD) E’ inibita da ciclosporina verapamile