Labordiagnostik bei Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz

1. Labordiagnostik bei Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz SS 2012 Alexander Brodner

2. Akuter Myokardinfarkt Diagnostik: Klinik, EKG, Labor Biomarker spielen eine entscheidende Rolle! Nachweis einer Myokardnekrose instabile Angina pectoris Myokardinfarkt

3. Biomarker Geeignet für die Diagnostik: • Troponin I und Troponin T • CK-MB und CK-MB/CK gesamt - Quotient • Myoglobin Ungeeignet für die Akutdiagnostik, da zu unspezifisch: • AST (Aspartat-Aminotransferase, früher GOT) • LDH (Lactatdehydrogenase)

4. Troponine TnC: Ca²⁺-Bindung TnT: Bindung an Tropomyosin TnI : In Ruhe : Hemmung der Aktin/Myosin Brücke na Ca²⁺-Einstrom : Ca²⁺-Bindung an TnC => Aufhebung der Hemmung TnC: nicht herzspezifisch => keine Bedeutung in der Diagnostik TnT TnI Nach Seidman, J. G. und Seidman, C. (2001): The genetic basis for cardiomyopathy: from mutation identification to mechanistic paradigms, Cell (104) [4], 557-67. dt Version: S. Dähmlow: Mutationen und Polymorphismen im ß-MHC- und Troponin T-Gen bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie" herzspezifische Isoformen

5. Charakteristika der Troponine • Troponine des Herzmuskels und der Skelettmuskulatur besitzen unterschiedliche Aminosäuresequenzen • Basalkonzentration im Serum sehr niedrig oder gar nicht nachweisbar • Freier zytosolischer Pool ermöglicht rasche Freisetzung • Strukturgebundener Anteil wird später freigesetzt und spiegelt die Menge des nekrotischen Myokards wider • Normwerte: TnT: < 0,014 ng/mL (= 14ng/L) TnI: < 0,3 – 0,01 ng/mL (je nach Hersteller)

6. Differentialdiagnosen Tn-Erhöhung Andere Ursachen für Troponinerhöhungen bei Patienten mit eventuell ähnlicher Klink: • Akute Perikarditis: ca. 50% der Patienten zeigen leichtgradige TnI-Erhöhungen (ca. 1ng/mL) • Akute Lungenembolie (LE): Erhöhte TnT-Werte (≥ 0,1 ng/mL) werden ausschließlich bei schweren oder massiven LE gefunden. Patienten welche bei einer LE TnT-Erhöhungen aufwiesen, hatten ein ungefähr 30fach erhöhtes Risiko im Krankenhaus zu versterben. • Herzinsuffizienz (HI): ca. 50% der wegen HI hospitalisierten Patienten haben (meist) leicht erhöhte TnT-Werte (0,02ng/mL – 0,1ng/mL). Hierbei korreliert ein positiver TnT Befund mit einer schlechteren linksventrikulären EF und einer höhere NYHA Klassifizierung. • Myokarditis: vorallem bei frisch aufgetretener Herzinsuffizienz • Akute Perikarditis: => Verletzung der epikardialen Myokardschichten durch die Entzündung • Akute Lungenembolie (LE): => Ursache für die Troponinfreisetzung scheint die plötzlich auftretende Dehnung und Belastung des rechten Ventrikels durch den erhöhten Pulmonalarterienwiderstand zu sein • Herzinsuffizienz (HI): => Ursache für die Troponinfreisetzungunklar, eventuell durch zytosolischen Pool bedingt oder verstärkte Degradierung und Zellschaden • Myokarditis: => Herzmuskelzellnekrosen durch die Entzündung

7. Differentialdiagnosen Tn-Erhöhung Andere Krankheitsbilder mit Troponinerhöhungen: • Kritisch kranke Patienten und Sepsis: In verschieden Studien mit kritisch kranken Patienten konnte bei einem Großteil (50-85%) eine leichtgradige (Median um die 1ng/µL) TnI / TnT-Erhöhung nachgewiesen werden. Auch bei Sepsis kommt es in einem nicht unerheblichen Teil zu leichtgradigenTroponinfreisetzung. • Nierenversagen im Endstadium: KHK bei diesem Patientenkollektiv sehr häufig (bis zu 73%), doch auch bei Patienten ohne Hinweis auf Myokardnekrose in 53% TnT Erhöhung (nur 7% TnI Erhöhung) • Herztransplantantion: TnT wird noch 2-3 Monate nach Transplantation freigesetzt. • Kritisch kranke Patienten und Sepsis: => Ursachen nicht eindeutig geklärt. Toxische Wirkung zirkulierender Chemokine? Bakterielle Endotoxine? Störungen in der Mikrozirkulation bei Sepsis? • Nierenversagen im Endstadium: => Ursachen unklar, aber es stellt dennoch einen unabhängigen Prognosefaktor da

8. Creatinkinase CK (Creatinkinase) Katalysierte Reaktion: Kreatinphosphat + ADP Kreatin + ATP 2 Untereinheiten: ● M-Typ (Muscle type) ● B-Typ (Brain type). • 3 verschiedene Isoenzyme : CK-MM, CK-MB und CK-BB. (+ mitochondriale CK, CK-MiMi) Die Bestimmung der CK-MB erfolgt analog zur CK, nur dass vor der Messung Antikörper gegen die M-Untereinheit der CK zur Probe geben werden. => Messung der Aktivität der B-Untereinheit, erhaltenen Messwert verdoppelt

9. Isoenzymverteilung Cave: Bei Erkrankungen oder Stress des Skelettmuskels sind auch hier die CK-MB Anteile erhöht. (z.B.: Duchenne‘sche Muskeldystrophie: 20-30%) Lothar Thomas: Labor und Diagnose; 6 Aufl.

10. Klinische Bewertung der CK • Herzinfarkttypischer Befund: CK-MB / CK gesamt = 6 – 25% (Vorausgesetzt: CK >250, CK-MB >24; keine Macro-CK, keine CK-BB, keine CK-MiMi) • Anstieg nach ca. 3h – 6h, Gipfel nach 12-24h • Normalisierung der Werte nach 2-3 Tagen (CK-MB) oder 3-4 Tagen (CK ges.) • Als Biomarker dem Troponin unterlegen (Spezifität und Sensivität) • Nützlich zur Diagnose des Reinfarktes (deutlich kürzere Zeit pathologisch erhöht nach Infarkt) Cave: Bei hämolytischen Proben nicht einsetztbar!

11. CK-MB Masse Direkter Nachweis des Moleküls durch spezifischen Antikörper statt Aktivitätsbestimmung Pro : • Höhere Sensivität und Spezifität als die CK-MB Aktivität • Keine Messprobleme durch Macro-CK oder CK-BB Kontra : • Teurer als CK-MB Aktivität • Schlechtere Sensivität und Spezifität als Troponine

12. Myoglobin • Vorkommen sowohl in der Skelettmuskulatur, wie auch im Herzmuskel (=> unspezifisch) • sehr rascher Anstieg im Serum nach Schmerzereignis (2h-4h) und auch rasche Elimination aus dem Blut (spätestens nach 24h) • negativer prädiktiver Wert deutlich höher als der positive prädiktive Wert (=> Ausschluss eines Infarkts wesentlich sicherer als der Nachweis)

13. Zusammenfassung: Kinetik der Herzinfarkt Biomarker • Troponin: Deutlichste Erhöhung über den cut-off • CK-MB: rascher Abfall • Myoglobin: Schnellster Biomarker, welcher im Blut nachweisbar ist Quelle: National Academy of Clinical Biochemistry

14. Herzinsuffizienz - Pathomechanismus Ungenügende Pumpleistung des Herzens arterielle Hypovolämie Freisetzung von Arginin-Vasopressin Aktivierung des RAAS (=Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) Aktivierung des Endothelin-Systems • Verminderung der GFR • Verstärkte tubuläre Natriumresorption • Natrium- und Wasserretention • Wasserretention und Hyponatriämie • trotzdem weiterhin erhöhte Konzentrationen von Arginin-Vasopressin • Potenter Vasokonstriktor • Erhöhung des intravasalen Drucks

15. Herzinsuffizienz - Pathomechanismus Erhöhte Volumenbelastung des Ventrikels Ausschüttung von ANP/BNP • Vasodilatation • Erhöhung der Natrium- und Wasserausscheidung • Hemmung des symp. Nervensystems • Hemmung des RAAS Physiologisch: Gleichgewicht Pathologisch (Herzinsuffizienz): Systeme gegen art. Hypovolämie >> Volumenbelastung des Ventrikels

16. NYHA-Klassifikation Lothar Thomas: Labor und Diagnose; 7 Aufl.

17. ANP, BNP und NT-proBNP Nach Levin, E. R., Gardner, D. G. und Samson W. K. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998; 339: 321-328 ANP BNP Quelle: Roche Alle bei Herzinsuffizienz erhöht. Dennoch hat sich NT-proBNP für die Routinediagnostik durchgesetzt. • NT-proBNP hat die längste Halbwertszeit (60-120min, ANP 13min, BNP 22min) • NT-proANP wird im Körper weiter gespalten (in teilweise physiologisch wirksame Fragmente)

18. Bedeutung des NT-proBNP • Einsatzgebiete: • Unterscheidung bei akuter Dyspnoe: kardiale Ursache? • Früherkennung der Herzinsuffizienz (Klinik erst bei NYHA II) • Kurz- und Langzeitprognose einer Herzinsuffizienz • Nachteile: • großer Graubereich, keine eindeutigen Grenzwerte • große Unterschiede zwischen verschiedenen Testherstellern • Abnahme der GFR beeinflusst NT-proBNP (↑↑)

20. Abb. 1 Chemische Struktur der natriuretischen Peptide ANP (a), BNP (b), CNP (c) und Urodilatin (d). Gemeinsam ist allen natriuretischen Peptiden ein aus 17 Aminosäuren bestehender Ring mit einer Disulfidbrücke zwischen zwei Cystinen [11]. 11 Levin E R, Gardner D G, Samson W K. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998; 339: 321-328 Akut dekompensierte Herzinsuffizienz: klinischer Stellenwert einer Therapie mit natriuretischen Peptiden N. Gassanov1, E. Caglayan1, E. Erdmann1, F. Er1 1 Klinik III für Innere Medizin, Herzzentrum der Universität zu Köln