Légzőrendszerre ható gyógyszerjelöltek hatásossága

1. Légzőrendszerre ható gyógyszerjelöltek hatásossága Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform, Gyógyszerhatásossági munkaértekezlet 2008 Nov. 26.

2. Tudományos érdeklődés KRÓNIKUS OBSTRUKTÍV LÉGÚTI MEGBETEGEDÉSEKRE HATÓ ÚJ GYÓGYSZERJELÖLT MOLEKULÁK KUTATÁSA ÉS FEJLESZTÉSE • COPD • Súlyos asztma • Enyhe, középsúlyos asztma

3. Klinikai vizsgálat beválasztott betegek Farmakológiai jellemzés farmakodinámia Hatásosság lemérése hatásosság -összhang -prediktivitás -felhasználhatóság hatásosság

4. GYÓGYSZER Ideális folyamat BETEGSÉG KIJELÖLÉSE -terápiás igény K+F folyamata

5. Tárgyalandó témák • Légúti betegség célcsoport kijelölésének problémái. • Potenciális gyógyszerjelölt molekulák pharmakodinámiás jellemzésének és az állatmodellek prediktivitásának problematikája. • Miként segíthet a hazai összefogás a tárgyalt problámák megoldásában?

6. Légúti betegség célcsoport kijelölésének problémái

7. COPD mint célcsoport Mottó: EGY BETEGSÉG = HÁNY BETEGSÉG? A COPD a negyedik vezető halál ok az Egyesült Államokban közel 35 millió embert érint, 2020-ra a világ 5. leggyakoribb betegsége lesz (WHO). • Ki is COPD-s beteg? • "Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) encompasses a group of disorders characterised by the presence of incompletely reversible airflow obstruction with overlapping subsets of different phenotypes including chronic bronchitis, emphysema or asthma." Thorax 2008;63;761-767 • "The diagnosis of COPD is highly depending on which guidelines are used for defining the disease" (Respiratory Research 2007, 8:89) • 3887 egyén spirometriás vizsgálat után 10.2% teljesítette a NICE COPD, 14 % a GOLD COPD és 21.7 % az ERS COPD kritériumokat. NICE:National Institute for Health and Clinical Excellence, UK, GOLD:Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, USA

8. COPDEGY BETEGSÉG = HÁNY BETEGSÉG? Legújabb eredmények (Thorax 2008;63;761-767) Wellington Respiratory surway study full study population Criteria for COPD:post-bronchodilator forced expiratory volume in 1 s/forced vital capacity FEV1/FVC <0.7 Melyik halmaz az "anti-COPD drug" célcsoport? Melyik halmazhoz válasszunk molekuláris targetet? Hogyan mérjük a hatásosságot pharmacodinámiával?

9. Potenciális gyógyszerjelölt molekulák pharmakodinámiás jellemzésének és az állatmodellek prediktivitásának problematikája

10. Milyen az "ideális" farmakodinámiás jellemzés? • Az "ideális" farmakodinámiás jellemzés: • Figyelembe veszi az adott betegség összes fontos szimptómáját • Jellemzi a gyógyszerjelölt molekulát az adott betegség lehetőleg összes szimptómájához rendelt állatmodellen. Mechanisztikus, fenotipikus és betegség állatmodellek, illetve ezek keverékei. • Lehetőség szerint legalább két állatfajon futó farmakodinámiás kísérletekben is jellemzi a gyógyszerjelöltet. • Széleskörűen támogatja a klinikai vizsgálatok tervezését. (dózisok, adagolási mód/gyakoriság, klinikai végpontok stb.). ALAPVETŐ ELVÁRÁS: AZ ÁLLATMODEL PREDIKTÍV LEGYEN AZ ADOTT BETEGSÉGRE ÉS AZ EREDMÉNYEK LEFORDÍTHATÓAK LEGYENEK A KLINIKAI GYAKORLATRA.

11. Prediktivitás lemérése • Farmakodimámiás modell prediktivitása lemérhető: • Előre, adott betegségben sikeres hatóanyagokkal= segít az új gyógyszerjelölt farmakodinámiás hatásosságát vizsgáló modell kiválasztásában, komparátor • példa: atópiás asztmában glükokortikoidok, béta 2 adrenerg agonisták • Visszamenőleg, ha a klinikai vizsgálatok igazolják a hatékonyságot. • megerősíti a farmakodinámiás modell jóságát, prediktivitását. Hogyan válasszunk modellt előre, ha adott betegség kezelésére nincs egyáltalán hatékony gyógyszerünk? Jelenleg a légúti farmakodinámiás modellek prediktivitása nem kielégítő

12. Prediktivitás gyengesége visszavezethető • Megpróbálunk krónikus betegségeket akut vagy szubkrónikus állatkísérletekkel modellezni • A rágcsálók maguktól "meggyógyulnak" annak ellenére, hogy krónikusan stimuláljuk őket akár allergénnel, akár egyéb gyulladáskeltővel • Az "active-to-lead" fejlesztési időszak szűk krónikus kísérletek végzésére, lassú a vegyész felé a visszacsatolás • Annak ellenére, hogy az állatokat allergizáluk vagy cigaretta füstnek tesszük ki, az állat nem lesz asztmás vagy COPDs. • preventiv adagolás állaton, kuratív emberen • A rágcsálók anatómiája és fiziológiája jelentősen különbözik az emberekétől • A tudományos mechanizmus tanulmányok főleg rágcsáló kísérletből származnak, és feltételezzük, hogy emberben is ugyanazon molekuláris mechanizmusok működnek. • target validáció GMO egerekkel • Nem lehet minden kísérletet főemlősön végezni. Még ha lehetne is, akkor sem lesz az allergiássá tett majom asztmássá, a cigarettáztatott majom COPD-sé. • Kévés tapasztalat "humanizált" egerekkel

13. Miként segíthet a hazai összefogás a tárgyalt problámák megoldásában?

14. Lehetséges megoldás:Hazai összefogással dolgozni az alábbi modell elvárásai szerint

15. Hazai együttműködés • A hazai együttműködést lehetőségét az alábbiakban látom: • Betegség, betegségcsoport egyértelmű kijelölésében (chronic obstructive pulmonary disease, severe asthma, irritable bowel disease, chronic pancreatitis) • Jól definiált fenotípusok kiválasztásában • A fenotípus kiválasztáshoz diagnosztikai non-invasive módszerek, eszközök kifejlesztésében • Fenotípus specifikus molekuláris targetek kijelölésében (klinikai oldalról jövö igény) • Állatmodellek prediktivitásának javításában (klinikusok elvárásainak leginkább megfelelő farmakodinámiás jellemzés) • Translational research • A személyreszabott gyógyítás (personalized medicine) elvárásainak megfelelő új gyógyszerfejlesztésekben való részvétel

16. Köszönöm a figyelmet Photo illustration by Bart Nagel, aka Potato Non Grata; originally published by Salon.com)