Cofactores con el VPH en el desarrollo del cáncer

1. Cofactores con el VPH en el desarrollo del cáncer • Autor: Guillermo López • Centro: Clínica Universitaria de Navarra

2. Zona de transformación del cuello uterino Epitelio endocervical Epitelio ectocervical Zona de transformación

5. Nature Reviews. Inmunology. 2004; 4 (1): 46-54.

6. Infección por VPH Infección episomal Integración vírica Activación oncogénica Coilocitosis Neoplasia Comportamiento biológico del VPH

7. CÁNCER DEL TRACTO GENITAL INFERIOR VPH CAUSA NECESARIA, PERO NO SUFICIENTE (Walboomers et al. J Pathol 1999.)

8. VPH VERRUGAS GENITALES CÁNCER ANOGENITAL CÁNCERES OROFARÍNGEOS COFACTORES

9. Cáncer del tracto genital inferior. Comportamiento biológico del VPH Infección por VPH Cofactores VIN, VAIN, CIN Progresión Curación y eliminación del virus CIN de alto grado VAIN VIN Curación e infección latente Carcinoma

10. La mayoría de las infecciones por VPH no progresan a cáncer de cuello de útero

11. Expresión E6-E7 VPH LESIONES PREMALIGNAS (CIN-HSIL) LESIONES BENIGNAS COFACTORES CÁNCER

12. Cofactores de progresión Exógenos Virales Constitucionales

13. Cofactores de progresión exógenos Anticonceptivos hormonales Tabaco Multiparidad ETS

14. Cofactores de progresión virales Otros tipos VPH Variantes del VPH Carga viral Integración viral

15. Cofactores de huésped Genéticos Respuesta inmunitaria Hormonales

16. VPH-Cofactores • • ¿Facilitan la infección viral? • • ¿Facilitan la persistencia viral? • • ¿Facilitan la progresión de la enfermedad?

17. Cáncer del tracto genital inferior. VPH-Cofactores • Enfermedades de transmisión sexual. • Anticonceptivos hormonales. • Tabaco. • Inmunodeficiencia. • Multiparidad. • Factores nutricionales.

18. VPH-Cáncer de cuello uterino Sexualidad •Edad de la primera relación sexual. •Inicio R.S. < 18 años (O. R.=4.7, 95% CI=1.6 - 13.7) •Número de parejas (más de dos) (O. R.=4.7, 95% CI=1.7-13.1) •Enfermedades de transmisión sexual. (Bosh FX. J N Cancer I 1996. San José S. Sexualy TD 2003. IARC 1997. Del Amo J. Sexualy TD 2005. Winer RL. N Engl J Med 2006.)

19. VPH - Cofactores 1.- Infección por Chlamydia Trachomatis. 2.- Virus Herpes simple tipo 2 (VHS-2).

20. Cofactores VHS-2 y CT Respuesta inflamatoria asociada Generación radicales libres Inestabilidad genética secundaria Castle PE J. Natl Cancer Inst. Monogr 2003; 31: 29-34

21. VPH-Cofactores VIH  Carga viral VIH  Linfocitos TCD4 Inmunosupresión  SIL  Neoplasia anal

22. Cofactores - Anticonceptivos hormonales Riesgo c.c.u. Aumenta el doble en las usuarias de A.H. durante 10 años. El riesgo disminuye 8 años después de suspenderlos Cogliano V. Lancet Oncol. 2005; 6: 552-3 Smith J.S. Lancet 2003; 361: 1159-67

23. VPH-Cofactores Anticonceptivos hormonales (III) E - P ESTIMULAN LA EXPRESIÓN VIRAL INDUCEN ACTIVIDAD MITÓTICA FAVORECEN LA INTEGRACIÓN DE ADN VIRAL

24. Cofactores - C.C. Tabaco Reduce respuesta inmune local Metabolismo E/P Carcinógenos  daño genético Cronifica infección VPH  CIN

25. Cofactores - C.C. Tabaco 15 cigarrillos al día (RR=1,98; IC 95%: 1,78-2,21) Fumadoras/no fumadoras (RR = 1,60; IC 95%: 1,48-1,73) IARC - Technical reports N3 2004

26. VPH-Cofactores Multiparidad ¿Aumenta el riesgo HSIL-CC? IARC Costa Rica Manchester Dinamarca EE.UU.  =

27. Cáncer cuello uterino - alta paridad RR 1,10; IC 95%: 1,08-1,12 POR EMBARAZO ADICIONAL RR 1,07; IC 95%: 1,06-1,09 POR CADA AÑO MENOS DE EDAD Mantenimiento ZT en exocérvix Int J Cancer 2006; 119: 1108-24

28. VPH-Cofactores • Multiparidad  CC con multiparidad.  CC con hijos de diferentes padres. (Campi R. Br J of Cancer 2004. Lix. E J Cancer Prevention 2002.)

29. Cáncer cuello uterino-Factores nutricionales Relación dieta/carcinogénesis cervical no es convincente Antioxidantes pueden ser protectores Castle PE y cols. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003; 31: 29-34 García-Closas R y cols. Int J Cancer 2005; 17: 629-37

30. VPH-Cofactores nutricionales Antioxidante. Inducción de apoptosis. Modulación hormonal. Enzimas (regulación).

31. VPH-Cofactores nutricionales Dieta Vegetales y frutas Vitamina A y carotenos Vitamina C y vitamina E Vitamina B6, B12 y folatos

32. Cofactores en la carcinogénesis cervical ESTABLECIDOS PROBABLES Tabaco VHS-2 Anticonceptivos hormonales largo plazo C.T. VIH Inmunosupresión Alta paridad Dieta - estilo de vida N. Muñoz y cols. Vaccine 24S3 (2006) S3/1-S3/10

33. Cáncer del tracto genital inferior Poblaciones de riesgo • Conducta sexual de riesgo. • Enfermedades de transmisión sexual. • Anticonceptivos hormonales. • Inmunosupresión. • Tabaquismo. • Estilo de vida. VPH

34. Cáncer SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA VPH-Cofactores

35. Carcinógenos Defectos del control de crecimiento. Defectos de diferenciación. Defectos de apoptosis. Químicos Físicos MUTACIÓN  CÁNCER Lesión preneoplásica Célula normal Virus Activación de protooncogenes. Inactivación de genes supresores. Genes reparación DNA. Susceptibilidad genética

36. Prevención del cáncer ginecológico Dieta. Prevención de la obesidad. Ausencia de tabaquismo. Moderación del alcohol. Ausencia de estrés. Ejercicio físico. Sexualidad saludable. Participar en campañas de screening. Vacunas.

37. Conclusiones I 1.- El cáncer de cuello uterino es una secuela de una infección viral (VPH) no resuelta. 2.- La infección por VPH es la causa necesaria, pero no suficiente para que se desarrolle el cáncer de cuello uterino. 3.- Son necesarios cofactores como el tabaco, enfermedades de transmisión sexual, anticonceptivos hormonales más de 5 años, inmunosupresión etc, que interaccionando con VPH darán origen a lesiones intraepiteliales que pueden progresar (LSIL-HSIL-Cáncer cervical).

38. Conclusiones II 4.- VPH y cofactores facilitan la persistencia viral y la progresión de la enfermedad. 5.- Predisposición genética y mutaciones son la base de la carcinogénesis en la que intervienen múltiples factores (VPH-Cofactores). 6.- En mujeres con persistencia de infección por VPH reducir el tabaquismo, prevenir enfermedades de transmisión sexual, alternativas a la anticoncepción hormonal y mejorar el estado nutricional son medidas sociosanitarias aconsejables.