Jesualdo Fuentes, MD., MSc Universidad de Antioquia

1. Los COX-2: un avance? Jesualdo Fuentes, MD., MSc Universidad de Antioquia

2. Desarrollo del Acido Acetil Salicílico (1897) Felix Hoffman

3. Modo de Acción de la Aspirina (1971) Sir John Vane

4. Desarrollo de los COXIBS (1993)

5. Inhibidores Específicos de la COX-2(COXIBS/SCI) • CELECOXIB • ROFECOXIB • VALDECOXIB • ETORICOXIB

6. Evolución del concepto COX 1971 COX 1990 COX-2 PRESENTE COX-1

7. Relación entre las prostaglandinas COX-1 y COX-2 Acido Araquidónico COX-1 (Constitutiva) COX-2 (Inducible)

8. Ciclooxigenasa 1 Arg = Arginina AA = Ac. Araquidónico Canal Hidrofílico (Exclusivo de COX-2) (No disponible en COX-1) Peroxidasa Canal Hidrofóbico (AINES) 523 Ciclooxigenasa Isoleucina Bicapa de Lípidos en la estructura celular Arg AA Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

9. Ciclooxigenasa 2 Val = Valina Arg = Arginina AA = Ac. Araquidónico Peroxidasa Canal Hidrofílico(Exclusivo de COX-2) Canal Hidrofóbico(AINES) 523 Ciclooxigenasa Val Bicapa de Lípidos en la estructura celular Arg AA Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

10. PARAMETRO FUNCION ENZIMATICA PROPUESTA COX-1 “Enzima constitutiva”; Especialmente importante en: -Mucosa GI, ID e IG -Riñon -Plaquetas Ubicación COX-1/ COX-2 COX-2 “Enzima inducible” Produce PGs relacionadas con inflamación Expresión Constitutiva en: –Cerebro –Riñon –Otros Adaptado De Witt et al, 1993; Kurumbail RG et al 1996 DuBois, et al. FASEB J. 1998;12:1063–1073.

11. COX-1 y COX-2 en el Riñón Humano Podocitos: COX-2 Glomerulos: COX-1, COX-2 Arteriola Aferente: COX-1, COX-2 Tubulo Distal Túbulo Proximal Pars convoluta Mácula densa: COX-2 Segmento Delgado del Asa de Henle:COX-2 Asa de Henle Arteriola Eferente: COX-1, COX-2 Nantel et al. FEBS Letters. 1999;457:475-477. Schnermann et al. J Clin Invest. 1999;104:1007-1009.

12. Prostaglandinas y función renal • Perfusión Renal • Secreción Renina • Modulación Diaria Balance • Na-H2O • Inhibe Reabsorción de Sodio • Aumenta Secreción Potasio Brater 1999; Carmichael 1985; Clive 1984; Garella 1984; Kaojarern 1983; Patrono 1987; Stokes 1977

13. Endotelio/Plaquetas

14. Prostaglandinas en Inflamación y Dolor Central Periférico Dolor Prostaglandinas PGE2 COX-1  PGE2  COX-2 Estímulo inflamatorio Inflamación Smith CJ, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;15:13313–13318.

15. Rol de las Prostaglandinas en Dolor Periférico Central • Condiciones patofisiológicas • (eg hipoxia, isquemia) o • estímulos inflamatorios • inducción de COX-2 • Prostaglandinas • Sensibilización Central • Sensibilidad Anormal • Trauma / inflamación • Liberación de AA • inducción de COX-2 • Prostaglandinas • Sensibilidad de nociceptores periféricos PLA2 IL-1b IL-6? PGE? IL-1b DOLOR

16. AINES-Toxicidad GI Asociada • Intolerancia GI: incidencia mayor al 50%1 • Ulceras Endoscópicas: incidencia 15-25%2 • Complicaciones Ulceras: 1-2% por año1,3 1. Singh G, et al. J Rheumatol. 51:Suppl 8, 1998 2. Geis S, et al. J Rheumatol. 18:11, 1996 3. Silverstein F, et al. Ann Intern Med. 123:241, 1995

17. ANTIÁCIDO CUIDADO ! H2 Gastropatía inducida por los AINES tradicionales después del uso de agentes gastroprotectores Estudio ARAMIS En los pacientes con tratamiento crónico de AINES se concluyó que el uso profiláctico de antagonistas de H2 y antiácidos puede incrementar el riesgo de complicaciones GI serias suprimiendo precozmente los síntomas GI de advertencia Singh G, et al. NSAID Induced Gastrointestinal Complications: The ARAMIS Prespective 1997. J Rheumatol 1998;25 Suppl

18. AINES y toxicidad renal • Síndromes renales asociados con AINES • Falla renal vasomotora • Síndrome nefrótico con nefritis tubulointersticial • Falla renal crónica • Retención de Sodio • Hiponatremia • Hiperkalemia Palmer J, et al. Invest Med 1995; 43: 516-533

19. AINES: Efectos en HTA e ICC • á resistencia vascular sistémica y renal Palmer, J Invest Med, 1995;43: 516-533 • Incrementan la producción renal de endotelina Johnson et al, J Hum Hypertension 1997