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Vascularites médicamenteuses

Vascularites médicamenteuses. COURS DE DES 09/11/2012 ANNE CONTIS. Classification de Chapel Hill. Epidémiologie. Manque d’études prospectives de prévalence Pour ATS: 11% produisent ANCA, 4% vascularite clinique PTU: 20 à 64% produisent ANCA, 6,5% vascularite clinique ( 100 cas publiés )

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Vascularites médicamenteuses

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Presentation Transcript

  1. Vascularites médicamenteuses COURS DE DES 09/11/2012 ANNE CONTIS

  2. Classification de Chapel Hill

  3. Epidémiologie Manque d’études prospectives de prévalence Pour ATS: 11% produisent ANCA, 4% vascularite clinique PTU: 20 à 64% produisent ANCA, 6,5% vascularite clinique ( 100 cas publiés ) ATB (minocycline): 7% produisent ANCA Anti TNF: 10% produisent des Ac ( 118 caspubliés)

  4. Principaux médicaments Anti-thyroiddrugs Benzylthiouracil Carbimazole Methimazole Prophythiouracil Antibiotiques Cephotaxime Minocycline Anti-TNF alpha Adalimumab Etanercept Infliximab Psychotropes Clozapine Thioridazine Autres Allopurinol D-Penicillamine Hydralazine Levamisole Phenytoin Sulfasalazine

  5. ATS et vascularites PTU>>> néomercazole (ratio 8,3: 1) 50% lupus induits et 50% vascularites Sex ratio 4:1 , ethnie japonaise+++ Atteinte organe plus fréquente++ (rein, poumon) Formes plus sévères Longue exposition (42 mois en moyenne) p-ANCA anti MPO+ (réactivité croisée avec TPO) mais formes sévères symptomatiques liées à c-ANCA

  6. Anti TNF alpha et vascularites 118 cas rapportés entre 1990 et 2008 39 cas de vascularites sur 1 an en France 50% liées à infliximab et 50% aux formes S/C 87% PR Diag. 38 semaines après introduction Patients de plus de 50 ans Atteinte extra cutanée ds 25% cas Effet classe

  7. Anti leucotriène et Churg and Strauss? Guilpain P, Viallard JF, Lagarde P, Cohen P, Kambouchner M, et al. Churg–Strauss syndrome in two patients receiving montelukast. Rheumatology 2002; 41:535–539 T Hauser, A Mahr,C Metzler, J Coste, R Sommerstein,W L Gross, L Guillevin, B Hellmich.The leucotriene receptor antagonist montelukast and the risk of Churg-Strauss syndrome: a case–crossover study . Thorax 2007;63:8 677-682 Harrold LR, Patterson MK, Andrade SE, et al. Asthma drug use and the development of Churg-Strauss syndrome (CSS). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007 Jun;16(6):620-6. ->conclusionFDA en 2009: “no one class of LTA is associated with CSS…. and LTA are safe”

  8. Physiopathologie • Multifactorielle • 3 hypothèses: • MPO convertit médicament en métabolite cytotoxique immunogène -> activation LT, coopération LB et production ANCA • Accumulation métabolite intracytoplasmique PNN -> liaison avec MPO-> switch conformation-> nouveaux épitopes Ag-> switch spécificité ANCA • Induction apoptose PNN -> exposition membranaire Ag -> production ANCA continue • Prédisposition génétique?

  9. Clinique Proche des vascularites à ANCA primitives 1-Formes les plus fréquentes: Tropisme cutané+++ (63% cas) Arthro-myalgies Fièvre +/- AEG

  10. Signes cutanés et articulaires

  11. Signes cutanés

  12. Clinique 2-Formes systémiques plus rares: Rein++ (19% des cas): protéinurie, hématurie, IR. GNRP et IRC terminale rares Poumon: hémorragie intra alvéolaire, pneumopathie interstitielle, rares SDRA Cas exceptionnels: surdité perception, péricardite, atteinte SNC (troubles cognitifs, pachyméningite…)

  13. Diagnostic Souvent compliqué et tardif Clinique évocatrice mais pas spécifique Interrogatoire primordial!! : prises médicamenteuses dans les 6 mois, lien temporel

  14. Anapath Biopsies utiles au diagnostic de vascularite et exclusion diagnostic différentiel Peau: leucocytoclasie et nécrose fibrinoide petits vaisseaux Rein: typiquement glomérulonéphrite pauci- immune avec nécrose Poumon: LBA: alvéolite neutrophilique et macrophages riches en hémosidérine

  15. Anapath peau (1) Débris nucléaires poussiéreux= leucocytoclasie

  16. Anapath peau (2) Nécrose fibrinoide

  17. Anapath rein

  18. Biologie

  19. ANCA Vascularites médicamenteuses= vascularites à ANCA Typiquement p ANCA dirigés contre plusieurs types Ag: MPO+++, HLE, cathepsin G, lactoferrine Forte association spécificité HLE-ANCA et lactoferrine-ANCA avec vascularite médicamenteuse

  20. HLE- ANCA

  21. ANCA • Vascularite primitive: • Titre plus faible • Avidité élevée • Toutes classes Ig • Cible Ag unique • Vascularite médicamenteuse: • Titre plus élevé • Avidité faible • Pas d’IgG3 • Cibles Ag multiples

  22. ANCA Monitoring ANCA non fiable Pas de corrélation clinique systématique Persistance ANCA malgré rémission Augmentation titre non prédictive de rechute Avidité des ANCA= meilleur marqueur d’activité

  23. AECA? Anticorps anti cellules endothéliales Impliqués dans pathogénie lésions vasculaires Yu F, Zhao MH, Zhang YK, Zhang Y,Wang HY. Anti-endothelialcell antibodies (AECA) in patients with propylthiouracil (PTU)-induced ANCA positive vasculitis are associated with disease activity. Clin. Exp. Immunol. 2005; 139: 569–74. ->Si ANCA+ mais AECA-: pas de signes cliniques

  24. Diagnostic positif Signes et symptômes de vascularite temporellement reliés à l’utilisation du médicament et régressant à l’arrêt ANCA positifs avec cibles Ag multiples Exclusion diagnostic différentiel (infection/néo/vascularite primitive)

  25. Traitement

  26. Traitement 1ère étape: Eviction agent causal Déclaration pharmacovigilance!!! Pas de réintroduction du médicament (voire de la classe)

  27. Traitement

  28. Traitement 2ème étape: Immunosuppresseurs? Si symptômes peu spécifiques et mineurs: arrêt ttt causal seul Si atteinte d’organes: corticoïdes 1mg/kg/j 4 à 8 semaines puis sevrage en 6 à 12 mois Si atteinte rénale ou pneumo sévère: boliSolu et Endoxanou MMF ou Azathioprine Si Sd pneumo-rénal: plasmaphérèses

  29. Traitement

  30. Pronostic • Bon, surtout si arrêt médicament en cause précoce! • Evolution favorable en 1 à 4 semaines pour formes limitées • Pas de rechute • Raisons bon pronostic: • Signes cliniques modérés • Éviction médicamenteuse éteint réponse SI • ANCA moins avides et pas de sous classe IgG3

  31. Take home message Savoir y penser!! Eviter usage de médicaments inducteurs de vascularite médicamenteuse Eviction médicamenteuse à la moindre suspicion ANCA importants pour le diagnostic différentiel Traitement immunosuppresseurs au cas par cas Déclaration pharmacovigilance!

  32. Bibliographie Gao Y, Zhao MH. Review article: drug-induced anti-neutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis. Nephrology (Carlton) 2009;14:33–41. Radić M, MartinovićKaliterna D, Radić J. Drug-induced vasculitis: a clinical and pathological review. NethJ Med. 2012 Jan;70(1):12-7. Jean-Jacques Dubost, Anne Tournadre, Bernard Sauvezie. Vascularites médicamenteuses. Revue du Rhumatisme, Volume 69, Issue 4, April 2002, Pages 370-375. Mittie K Doyle, Marta L Cuellar. Drug-inducedvasculitis. Expert Opinion on Drug Safety Jul 2003, Vol. 2, No. 4, Pages 401-409: 401-409.

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