GENETIQUE DES POPULATIONS

1. GENETIQUE DES POPULATIONS

2. Génétique des populations La génétique des populations étudie et cherche à définir La fréquence des gênes La fréquence des génotypes Dans la population étudiée Population groupe d’individus assez vaste vivants dans des conditions identiques Climat Socio économique Culturel

3. Génétique des populations Ces notions de fréquence des genes et des génotypes sont essentielles pour répondre aux questions et pour chiffrer les risques de maladie héréditaire et donc pour le conseil génétique Elles permettent de répondre Au risque général de toute grossesse Au risque d’un couple particulier Au risque concernant l’apparition d’une maladie particulière définie

4. Génétique des populations Les differentes formes d’un gêne sont ses formes alléliques Un gêne peut avoir un ou plusieurs alléles Alleles de 1 à n Donc formes alléliques variant de 1 à n Le nombre total N de génotypes possibles dans cette population, est donc:

5. allele peut ètre NORMAL ou allele PATHOLOGIQUE En génétique humaine système diallélique très souvent allele normal A allele pathologique a

6. Génétique des populations COMMENT REPERER UN GENE Ceci dépend des notions acquises sur les genes et des progrès scientifiques tantot gène connu localisé isolé séquencé tantot gène connu localisé mais non séquencé parfois gène connu mais non localisé enfin gène non connu

7. Génétique des populations Deux situations I favorable gene connu séquencé 1 analyse au niveau du produit du gêne soit normal soit pathologique système de groupe sanguin système ABO ou MN système d’étude des hémoglobines electrophorèse repère Hb A et Hb S permettant de définir un génotype 2 analyse au niveau du gêne lui-même par analyse moléculaire extraction d’ADN mise en évidence du gêne ou de sa mutation grace aux polymorphismes aux sondes du gêne ou au séquençage du gene qui permet de reperer la mutation causale IIdéfavorable gêne non connu

8. Le phénotype ou caractère est ce qui se voit S’il dépend d’un seul gène il est dit MONOGENIQUE Si l’expressivité fait appel à plusieurs gènes le phénotype est multi ou PLURIGENIQUE Si l’expressivité fait intervenir un ou plusieurs gènes et des facteurs de l’environnement le phénotype est multifactoriel ou PLURIFACTORIEL

9. Génétique des populations CALCUL D’UNE FREQUENCE GENIQUE ALLELIQUE ET DE FREQUENCE DES GENOTYPES

10. Génétique des populations A - CARACTERE CODOMINANT AUTOSOMIQUE DIALLELIQUE Le calcul peut ètre direct car tous les allèles sont repérables Deux allèles ici M et N Dans la population le locus est occupé par M avec une certaine fréquence, le nombre de fois ou le chromosome porte l’allèle M sera la fréquence de M, cette fréquence est appelée p p varie entre 0 et 1 Dans la population existe des chromosomes porteurs de N avec une fréquence q q qui varie de 0 à 1 En outre comme il s’agit d’un système diallélique exclusif on a p + q = 1 Un anticorps anti M et un anticorps anti N existent, et peuvent ètre testés sur les globules rouges des individus: il y a agglutination avec l’anti M , ou avec l’anti N, ou avec les deux.

11. Génétique des populations Le calcul direct fait appel à un échantillon de la population Dans ce système le phénotype donne le génotype; 100 sujets sont analysés Phénotype [M] [MN] [N] Génotype MM MN NN Nombre de sujets 30 60 10 total 100 Proportion P 0,3 H 0,6 Q 0,10 total 1 Nombre d’allèles M dans l’échantillon M 60 60 0 Nombre d’allèles N 0 60 20 total 200 Fréquence de M p dans l’échantillon p = 60 + 60 = 120 = 0. 6 = 0, 3 + 1 / 2 x 0, 6 200 200 donc p = P + 1 / 2 H

12. Génétique des populations Fréquence de M p dans l’échantillon p = 60 + 60 = 120 = 0. 6= 0, 3 + 1 / 2 x 0, 6 200 200 donc p = P + 1 / 2 H Fréquence de N q dans l’échantillon q = 60 + 20 = 80 = 0. 4 = 0, 2 + 1 / 2 x 0, 6 200 200 donc q = Q + 1 / 2 H Donc calcul facile de la fréquence des allèles p et q et de la fréquence des génotypes Ces génotypes se repartissent suivant la fréquence des allèles Sous forme de MM p2 MN 2pq NN q2

13. Ces fréquences sont la conséquence de la rencontre au hasard de gamètes qui portent les allèles avec les fréquences décrites dans la population grace à la ségrégation indépendante des allèles M M p N q F M p MM p2 MN pq N q MN pq NN q2 MN a une fréquence de 2 pq ( deux modes de formation )

14. Génétique des populations CALCUL FACILE DIRECT SI GENE CONNU ET ANALYSE MOLECULAIRE POSSIBLE DONNANT la fréquence de l’allèle la fréquence des génotypes si tous les allèles sont repérables exemple: hémoglobinopathie anémie falciforme 6° codon du gène globine b GAG b A Ac glutamique GTG b S valine extraction ADN digestion par ER Mst II fragment d’ADN de 1, 2 kb si gene normal Hb A fragment d’ADN de 1, 4 kb si gene muté muté Hb S Phénotype 1,2 kb 1,2 et 1, 4 kb 1, 4 kb Génotype AA AS SS

15. Génétique des populations B - CARACTERE DOMINANT AUTOSOMIQUEDIALLELIQUE PATHOLOGIQUE Dans les pathologies dominantes autosomiques les malades sont des hétérozygotes. L’allèle normal est A, l’allèle pathologique est a Donc dans la population trois génotypes possibles au niveau des zygotes AA sujet Normal P Aa sujet Malade H aa sujet très malade inexistant ou très faible Q ( Q = ± 0 ) La fréquence du génotype malade peut facilement se calculer si l’on étudie les naissances, il faut compter les malades parmi les naissances La fréquence du génotype malade est : m / N qui est égal à H Les malades sont hétérozygotes donc ont un seul allèle muté Donc q fréquence du gène pathologique q = 1 / 2 x m / N = 1 / 2 x H q = Q + 1 / 2 x H = 0 + 1 / 2 x H = 1 / 2 H

16. Génétique des populations C - CARACTERE RECESSIF AUTOSOMIQUE DIALLELIQUE PATHOLOGIQUE Dans les pathologies récessives autosomiques les malades sont des homozygotes. L’allèle normal est A, l’allèle pathologique est a On a donc trois génotypes possibles au niveau des zygotes AA Normal P Aa Normal H aa malade Q La fréquence du génotype malade aa peut facilement se calculer si l’on étudie les naissances: il faut compter les malades parmi les naissances , elle est égale à m / N qui est égal à Q Mais souvent on ne peut differencier les homozygotes sains AA des hétérozygotes Aa qui sont porteurs de l’allèle pathologique Il est pourtant essentiel de connaître la fréquence des hétérozygotes C’est l’interet de la loi de Hardy et Weinberg

17. Génétique des populations LA LOI DE HARDY ET WEINBERG Cette loi permet de définir les fréquences des génotypes dans la population à partir des fréquences alléliques Et ces fréquences sont stables de génération en génération Si les conditions sont respectées

18. Génétique des populations CONDITIONS POUR QUE LA LOI HW S’ APPLIQUE 1 - l’ effectif de la population est illimité ou de très grande taille 2 - les mariages se font au hasard, sans tenir compte du génotype on parle de panmixie 3 - il n’y a pas de migration brutale 4 - il n’y a pas de sélection naturelle : les différents génotypes sont également viables et féconds 5 - il n’y a pas de mutation 6 - la méiose se fait normalement: il y a ségrégation indépendante des allèles Il n’y a pas de sélection au niveau des gamètes en fonction des allèles présents ils sont également fécondants et fécondables, et on suppose que les fréquences géniques sont identiques dans les deux sexes On suppose que les gamètes portent A ou a dans les proportions des fréquences des allèles p et q

19. Génétique des populations Si les conditions s’appliquent Les fréquences sont stables stabilité des fréquences géniques et stabilité des fréquences des génotypes de génération en génération La population est dite en équilibre Les fréquences des génotypes sont obtenues par le developpement de ( p+ q ) 2 genotypes AA Aa aa fréquence p2 2pq q2 proportions P H Q Cette loi permet de calculer la fréquence des allèles et des génotypes exemple

20. Génétique des populations Exemple: Une maladie RA touche un enfant sur 10 000 qui sont homozygotes aa Donc q2 = 1 / 10 000 donc q =1 / 100 p = 1 – q = 1 – 1 /100 = p = 99 / 100 Donc fréquence des allèles: p = 99 / 100 q = 1 / 100 fréquence des génotypes: aa les malades q2 = 1 / 10 000 Aa les hétérozygotes 2pq= 2x 99/ 100 x 1 / 100 = ± 1 / 50 AA homozygotes sains p 2 = ( 99 / 100 )2 = 9801 / 10 000 Donc les hétérozygotes ont une fréquence de 1 / 50 si la maladie est rare les hétérozygotes sont fréquents

21. Génétique des populations CERTAINES SITUATIONS FONT QUITTER L’EQUILIBRE ET LA LOI DE HW NE S’ APPLIQUE PLUS SELECTION NATURELLE SURVENUE DE MUTATION NON RESPECT DE LA PANMIXIE

22. Génétique des populations LA SELECTION NATURELLE Une sélection naturelle existe contre les maladies génétiques Elle correspond au fait que tous les génotypes ne sont pas également viables et féconds et donc ne participent pas à la génération suivante De ce fait certains sujets ne vont pas se reproduire, ce qui entraine une perte d’allèles pathologiques et donc une diminution de q On a donc D q = q 1 – q 0 qui est négatif et tend à faire disparaître la mutation On défini un coefficient d’adaptation (ou fitness) en fonction des génotypes Il est de (1 ) si pas de trouble à la reproduction Il est de (1 – s ) si il y a un trouble à la reproduction avec une sélection s Le coefficient de sélection s est défini par pathologie par observation

23. Génétique des populations A - Selection CONTRE les caractères dominants autosomiques La selection interesse les sujets malades qui sont des hétérozygotes Aa Les homozygotes aa sont pratiquement inexistants Genotypes AA Aa aa Fréquence p2 2pq q2=0 Somme Coeff adaptation 1 1-s 0 p2+2pq=1 Contribution Génération 1 p2 (1-s) 2pq 0 1 – 2spq Donc perte de gènes à partir de malades hétérozygotes, entraine une baisse de q Dq est négatif Dq= q1 – q0 Dq = - 1 / 2 x 2spq = - spq = - sq Dq = - sq LA SELECTION NATURELLE EST EFFICACE ELLE FAIT RAPIDEMENT DISPARAÎTRE LES ALLELES DONNANT DES CARACTERES DA

24. Génétique des populations B - Selection CONTRE les caractères recessifs autosomiques Ici seuls les homozygotes aa sont malades, ils subissent la sélection Genotypes AA Aa aa Fréquence p2 2pq q2 Somme Coeff adaptation 1 1 (1-s) p2+2pq+q2=1 Contribution Génération 1 p2 2pq (1-s) q2 1 – sq2 LA SELECTION NATURELLE EST FAIBLE elle ne concerne que les homozygotes qui sont rares, les hétérozygotes se reproduisent et peuvent redonner des homozygotes malades Dq = - sq2 Donc LA SELECTION NATURELLE NE PERMET PAS D’ ELIMINER LA MALADIE PAS PLUS QUE LE DEPISTAGE ANTENATAL

25. Génétique des populations C - Parfois les hétérozygotes sont FAVORISES Cas classique de la drépanocytose ou anémie à hématies falciformes Hb S En effet deux sélections ont lieu A Une contre les sujets malades SS très défavorisés et qui peuvent mourir de leur anémie avant de se reproduire (sélection s2 ) B Une autre concerne les homozygotes normaux AA en zone d’endemie palustre et qui sont sujets au paludisme (sélection s1) En revanche les hétérozygotes AS sont favorisés car ils résistent mieux au paludisme que les sujets normaux ( les GR avec Hb S sont moins favorables au développement du plasmodium) Génotypes AA AS SS Fréquence p2 2pq q2 Coeff adaptation (1-s1) 1 (1-s2) Si le paludisme est éradiqué revient à selection contre caractère RA 1 1 (1-s) Ce phénomène a probablement facilité le développement de la drépanocytose

26. Génétique des populations LES MUTATIONS Les mutations font sortir du cadre de la loi de HW Il s’agit de la transformation d’un allele normal A en allèle pathologique a Évenement rare pour chaque locus par génération par gamète mais beaucoup de locus De ce fait certains sujets vont présenter la mutation qui vient d’apparaître , ce qui entraine une augmentation des alleles pathologiques Cet allèle muté est stable et se transmet à la génération suivante sans changement La réversion retour de a à A est négligé Le taux de mutation m = m p en fait comme p est proche de 1 On admet que le taux de mutation est m

27. Génétique des populations • A - Mutation DONNANT un caractère Dominant Autosomique • Elle est souvent facile à repérer, si les naissances sont surveillées • Méthode DIRECTE en comptant les enfants atteints m, parmi l’ensemble des enfants nés de parents sains N ps • L’enfant atteint est hétérozygote Aa, il porte un seul allèle pathologique donc une seule mutation • m = 1 / 2 x m / Nps • Exemple pour l’achondroplasie huit enfants atteints sur 100 000 naissances chez des parents non atteints • On peut calculer m • m = 1 x 8 = 8 = 4 x 10- 5 • 2 100 000 200 000 • on parle de NEO MUTATION

28. Génétique des populations B - Mutation DONNANT un caractère recessif autosomique Elle est beaucoup plus difficile à reperer car la néomutation est silencieuse dans la majorité des cas Une méthode INDIRECTE peut ètre utilisée en postulant qu’il y a équilibre entre la perte par sélection et l’apparition par néomutation Par sélection contre les caractères RA il y a perte de sq2 sujets en une génération, pour que la maladie se maintienne il faut qu’il ait m= s q2 On peut calculer m en connaissant la fréquence de la maladie q2 et le coefficient de sélection pour cette maladie s Exemple: albinisme universel q2 = 1 / 20 000 s= 1/ 10 ( donc 9 / 10 se reproduisent normalement ) m=sq2m = 1 x 1 = 1 = 5 x 10 - 6 10 20 000 200 000 mvarie de 4 x 10 - 5 à 5 x 10 - 6 par locus Aa

29. EQUILIBRE DE HARDY ET WEINBERG F. VIGUIE

31. Génétique des populations LA CONSANGUINITE La consanguinité fait sortir du cadre de la loi de HW, il n’y a plus respect de la panmixie Il s’agit de situation ou l’enfant à naitre est issu d’un (ou n) ANCETRE COMMUN. Cet ancêtre commun peut avoir transmis un même allèle pathologique aux deux parents de l’enfant, et ceux-ci l’ont transmis à l’enfant, qui alors est malade Ces situations amenent à l’apparition de pathologies inattendues dans les familles ce peut ètre des maladies recessives autosomiques des malformations obeissant au modèle multifactoriel Le coefficient de consanguinité : F définit la probabilité pour un sujet d’ètre homozygote à un locus par transmission familiale Si les deux allèles proviennent d’un ancêtre commun ce locus est dit autozygote

32. Génétique des populations Tout d’abord : Quelle est la probabilité de transmettre deux fois le même gène a deux enfants pour un ancêtre A ??? ** Si l’on est homozygote pour cet allèle on transmet toujours celui-ci La probabilité peut ètre FA le coefficient de consanguinité de la personne ** Si l’on n’est pas consanguin et donc porteur de A1 et A2 on transmet 2 fois le même gène 2 fois A1 : 1/ 2 x 1/ 2 = 1/ 4 2 fois A2 : 1/ 2 x 1/ 2 = 1/ 4 Au total: 2 fois le même gène : 1/ 4 + 1 / 4 = 1/ 2 Une personne peut avoir un coeff (FA ) ou pas (1- FA) Donc on transmet deux fois le même gène avec une probabilité de: FA + ( 1- FA ) 1 / 2 = FA + 1 / 2 - 1 / 2 FA = 1/ 2 + 1 / 2 FA = = 1/ 2 ( 1 + FA ) 2 fois le même gène : 1/ 2 ( 1 + FA ) Si A est non consanguin, alors FA est égal à 0 et donc transmet 2 fois le même gène : 1 / 2 ( 1 + 0 ) = 1 / 2 FA aa A1 A2

33. Génétique des populations Quelle est la probabilité d’ètre homozygote pour une maladie recessive autosomique ??? Pr (aa) = Fq + (1-F) q2 = Fq + q2 – Fq2 = q2 + F q ( 1- q)= q2 + Fpq Proba (aa ) = q 2 + Fpq La consanguinité augmente la probabilité d’ètre homozygote pour un allele normal pour un allele pathologique (Si pas de consanguinité F=0 et donc la proba (aa) est : q 2 + 0 x pq proba est donc : q2 )

34. Génétique des populations CALCUL DU COEFFICIENT DE CONSANGUINITE F = Probabilité d’ètre homozygote Fonction du nombre d’ancêtre commun, calcul pour chaque ancêtre I Transmet avec une proba de 1 / 2 à ses deux enfants ( ou 1 / 2 ( 1 + FA) ) II transmettent avec proba 1/ 2 III transmettent à F avec proba de 1 / 2 Ces probabilites sont independantes donc produit F = 1/2 x 1 / 2 x 1 /2 x 1/ 2 x 1 /2 Nombre d’échelons pour rejoindre l’ancètre 2 coté maternel ( m ) et 2 coté paternel ( p) F = (1 / 2 ) 2 x (1 / 2) 2 x 1 / 2 F = (1 / 2 ) m x (1 / 2) p x 1 / 2 F = (1 / 2 ) m + p + 1 F = (1 / 2 ) m +p x 1 / 2 ( 1 + FA) I 1/2 2 2 II 1/2 1/2 1 1 III 1/2 1 / 2 F

35. Génétique des populations ON PEUT AVOIR DEUX OU N ANCETRES COMMUNS On calcule les probabilites pour chaque ancêtre et l’addition( SOMME) de ces probabilités donne le coefficient de consanguinité de l’enfant autrement dit la probabilité qu’il soit homozygote Pour A 1 1 / 2 m+px 1 / 2 ( 1+ FA1) Pour A 2 1/ 2 m+p x 1 / 2 ( 1+ FA2) Pour A 3 1 / 2 m+p x 1 / 2 ( 1+ FA3) F = la somme de ces probabilités= F A1 + FA2 + FA3 etc F = S (1 / 2) m + p x 1 / 2 ( 1 + FA) A1 à An F = S (1 / 2) m + p + 1 si ancêtres non consanguins

36. Ancêtre 1 Ancêtre 2 m = 2 p= 2 Cousins germains FA 1 et FA 2 = 0 f A1= 1 / 2 2+2+1 = 1 / 2 5= 1 / 32 f A2 = 1 / 2 2+2+1 = 1 / 2 5= 1 / 32 F = 1/ 32 + 1/ 32 = 1/ 16 F F = S (1 / 2) m + p + 1

37. Ancêtre non consanguin FA = 0 F = S (1 / 2) m + p + 1 Arbre non informatif I pour des Cousins germains F = 1/ 32 + 1/ 32 = 1/ 16 Donc soit AA soit aa Donc probabilité de maladie Pr aa = 1 / 32 F

38. Ancêtre non consanguin FA = 0 F = S (1 / 2) m + p + 1 Arbre non informatif II Gm2 1/ 2 Gm1 1/ 2 1/ 2 P M pour des Cousins germains F P est Aa ( Pro:1 ) et non malade, il a reçu a de sa mère Gm1 avec probab 1 / 2 elle Gm1 l’a reçu de son père (ou de sa mère) qui lui (ou elle) l’a transmis à Gm2 avec une proba de 1 / 2 , qui elle (Gm2) l’a transmis à M avec une proba de 1 / 2 F est aa = 1 x 1 / 8 x 1 / 4 = 1 / 32 ( si non consanguin 2pq ; si cousin 1 / 8 )

39. Ancêtre non consanguin FA = 0 F = S (1 / 2)m + p + 1 Arbre informatif Gm1 Gm2 M P F aa Maladie RA La mère de la malade G m1 est hétérozygote Aa probabilité de 1 Elle a reçu a d’un de ses parents qui ont transmis avec probab de 1/ 2 à Gm2 Gm 2 a transmis a à M avec proba de 1 / 2 M est Aa = avec proba de 1 / 4P est Aa avec proba de 2 /3 F aa = 2 / 3 x 1/ 4 x 1 / 4 = 1 / 24

40. Importance de la consanguinité dans l’expression des allèles demaladies rares Dans une population panmictique la probabilité d’ètre homozygote aa est q 2 Si l’on s’interesse à l’enfant de cousins germains cette proba augmente du fait de la consanguinité P aa = q2 + F pq F = 1 / 16 Mucoviscidose q2 = 1 / 2500 q = 1 / 50 si parents cousins germains le risque est = 1 / 2500 + 1/ 16 x 1/ 50= 1 / 2500 + 1 / 800 = 4 / 2500 donc le risque est multiplié par 4 Si la maladie est plus rare phénylcétonurie q2 = 1 / 10 000 q = 1 / 100 si parents cousins germains le risque est = 1 / 10 000 + 1/ 16 x 1/ 100 = 1/ 10 000 + 1 / 1600 = 1 / 10 000 + 6 / 10 000 = 7 / 10 000 donc le risque est multiplié par 7 Plus la maladie est rare plus la consanguinité augmente le risque Plus une maladie est rare plus elle se manifeste chez les enfants de sujets apparentés

41. Cas particuliers de consanguinité

42. Génétique des populations Ancètre non consanguin FA = 0 F = S (1 / 2) m + p + 1 P= 1 M = 1 Demi-sœur demi -frère: 1 ancètre F = 1 / 2 1+1+1 = 1 / 2 3 F = 1 / 8

43. Génétique des populations Ancètre non consanguin FA = 0 F = S (1 / 2) m + p + 1 p = 1 m = 2 Oncle nièce : 2 ancètres F = 1 / 2 2+1+1 + 1 / 2 2+1+1 F = 1/ 2 4 + 1 / 2 4 = 1 / 2 3 = 1 / 8 F= 1 / 8

44. Génétique des populations Ancètre non consanguin FA = 0 F = S (1 / 2) m + p + 1 F = 1 / 2 2+2+1 + 1 / 2 2+2+1 + + 1/ 2 2+2+1+ 1/ 2 2+2+1 = 1 / 2 5 + 1/ 25 + 1/ 25 + 1/ 25 F = 4 x 1 / 32 F = 1 / 8 p = 2 m = 2 Doubles cousins germains: 4 ancètres F= 1 / 8

45. DIFFICULTES I - L’EXISTENCE DE PHENOCOPIE Phénotype qui copie celui d’ une maladie génétique On peut avoir une pathologie acquisependant la grossesse assez semblablable à celle d’une anomalie genetique Microcéphalie Hydrocéphalie Embryopathie toxoplasmose PKU maternelle RA RA RLX (DA) lié à spina bifida

46. II - HETEROGENEITE 1 - Hétérogénéité génique Plusieurs gènes différents peuvent ètre mutés et donner un tableau semblable ou très proche Ex: sclérose tubereuse ( retinite pigmentaire , surdité etc….) TSC 1 : 9 q 34 23 exons Hamartine 1164 AA suppresseur de tumeur 30 % des scléroses TSC 2 : 16 p 13.3 Tuberine GtPase activating protein Serait forme plus grave : retard mental sévère surtout formes sporadiques Environ 70 % des scléroses 2 - Hétérogénéité allelique Un gene peut ètre muté de très nombreuses façons Ex : CFTR

47. III Un point très difficile Les mosaïques germinales évoqué pour -- des maladies récessives liées à l’X Exemple: Myopathie -- certains caractères dominants autosomiques Exemple: sclérose tubereuse de B Ostéogenèse imparfaite , achondroplasie , Apert …

48. Génétique des populations IV Enfin les MALADIES PAR EXPANSION DE TRIPLETS sont le fait de mutationsinstables lors des générations. Elles peuvent devenir pathogènes à partir d’un seuil de répétition. Ce sont des situations particulières à chaque maladie.