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VACUNAS

VACUNAS. FELIPE GARCÍA HOSPITAL CLINIC. BARCELONA RESUMEN 16TH CROI. SE CONOCE POCO DE COMO FUNCIONAN LAS VACUNAS. Los anticuerpos en mucosa o en suero previenen la entrada del virus a la célula del huésped (neutralización) . INMUNIDAD ESTERILIZANTE

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  1. VACUNAS FELIPE GARCÍA HOSPITAL CLINIC. BARCELONA RESUMEN 16TH CROI

  2. SE CONOCE POCO DE COMO FUNCIONAN LAS VACUNAS • Los anticuerpos en mucosa o en suero previenen la entrada del virus a la célula del huésped (neutralización) . • INMUNIDAD ESTERILIZANTE • La 2ª línea de defensa importante es la celular (CTL) • Lo más probable es que para la mayoría de las vacunas la clave esté en la coordinación de AN y respuesta CTL inducida por las células T CD4. Limitan la replicación inicial del virus dando tiempo a que otras respuestas actúen e impidiendo que aparezcan sintomas.

  3. VACUNAS PREVENTIVAS • ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES • INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS • INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR • ENSAYOS CLINICOS HUMANOS • INMUNIDAD CELULAR CD4 • INMUNIDAD CELULAR CD8

  4. VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES • INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS • 520 Virosome-Gp41 Vaccination Triggers Mucosal Defense Mechanisms that Highly Protects Female Macaques from Repeated Intravaginal Low-dose Challenges with SHIV162P3 • INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR • 518 Immunization with Envelope-modified Strains of Single-cycle SIV Reduces Viral Loads after Repeated Low-dose Challenge with SIVmac251 • 84 Phenotypic Differences in Homing Receptor Expression on SIV-specific CD8+ T Cells Elicited by Intravenous vs Subcutaneous Inoculation with Single-cycle SIV • INMUNIDAD CELULAR • Symposium D.Watkins: Vaccine-induced Cellular Responses Control Acute SIV Replication after Heterologous Challenge

  5. VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 Virosome-Gp41

  6. VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 Virosome-Gp41 • Inducir IgA en mucosas • rgp41 trimérico de Ac 2F5/4E10 • se injertó en la superficie de los • virosomas simulando la membrana • Viral.

  7. VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 Virosome-Gp41 • Método: • Macaca mulata hembras se vacunaron a la semana 0, 8, 16 y 24, utilizando placebo, ruta intramuscular, o combinación de ruta intramuscular e intranasal. • 5 semanas después recibieron 13 inóculos heterólogos con SHIV162p3. • Resultados: • Grupo IM+ IN 4/5 tenían AN en mucosas IgG e IgA • Seguimiento de 128 días

  8. VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD HUMORAL-CELULAR 518, 84 SIV

  9. VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD HUMORAL-CELULAR 518, 84 SIV • Objetivo: • 3 cepas SIV que solo replican un ciclo con env modificado para estimular AN a epítopos ocultos por sitios de glicosilación. • Método: • Las 3 cepas son: • scSIVmac239M5 (falta 5 sitios de glicosil. en gp120) • scSIVmac239g123 (falta 3 sitios de glicosilación en gp41) • scSIVmac239DV1V2, con delección de 100 aa en V1/V2 de gp120. • Se inocularon macacos IV con una mezcla de los 3 virus en la semana 0, 6, y 12, con un refuerzo con VSV-G scSIV en sem 18 y 24. • Resultados: • El plasma neutralizó SIVmac251 adaptado de laboratorio, pero no SIVmac239 o SIVmac251. • Vía SC o IV igual magnitud de respuesta, pero IV estimula receptores de migración a mucosas y SC a ganglios linfáticos • Respuestas Gag181-189 0.5-6.5% de CD8+ en sangre, y 1-3% en vagina • Todos los macacos se infectaron, pero los vacunados con CV más baja

  10. VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD CELULAR WATKINS DNA-ADENO5 • DNA/AD5 expresando todas las proteinas de SIV (mac239/251) excepto env inóculo heterólogo con SIVmacE660 (20%dif) • Respuesta CD8 • Amplitud media 20 epítopos • Magnitud media 12360 SFC • Eficacia: • Pico de viremia se redujo de 2.5 x 106 a 31600 c/ml • CHI: de 79400 a indetectable • En comparación es más eficaz que el SIV deltanef

  11. VACUNAS PREVENTIVAS • ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES • INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS • INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR • ENSAYOS CLINICOS HUMANOS • INMUNIDAD CELULAR CD4 • INMUNIDAD CELULAR CD8

  12. VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS • INMUNIDAD CELULAR CD4 • 87LB Characterization of a Potent HIV-specific CD4+ T Cell Response Induced by an Adjuvanted Protein HIV Vaccine in Seronegative Volunteers • INMUNIDAD CELULAR CD8 • 525 A Randomized Phase I/IIa Trial of a Clade A/E DNA Prime, Recombinant Fowlpox Virus Boost HIV-1 Vaccine in a Low-risk Thai Population

  13. VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS • INMUNIDAD CELULAR CD8 • 119 Learning from Negative Trials: The Step Study • 307 Activation of a Dendritic Cell/T Cell Axis by Ad5 Immune Complexes Creates an Improved Environment for Replication of HIV in T Cells • 86LB Vaccine-induced Targeting of Epitopes Associated with Spontaneous Control of HIV Viral Replication is Associated with Lower Set-point Viral Loads in HIV-Infected Participants from the STEP Trial

  14. VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS 87LB INMUNIDAD CELULAR CD4 • Objetivo: • Las células CD4 deberían jugar un papel en las vacunas • Estudio randomizado utilizando 4 proteínas fusionadas (Ag p17 y p24 de Gag, RT y Nef, subtipo B con el adyuvante de GSK AS01 (= malaria). • Método: • 180 voluntarios vacunados con dosis 10, 30, o 90 mg F4/AS01 • Resultados: • No hubo ES • 100% de los voluntarios respondieron a 3 Ag y 80% a 4 en el grupo de 10-mg F4/AS01 (1.2 % de células CD4). • Persistieron hasta el mes 12.

  15. VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS 525 INMUNIDAD CELULAR CD8 • Objetivo: • Seguridad y eficacia de DNA subtipo AE (pHIS-HIV-AE) y refuerzo con fowl pox (rFPV-HIV-AE) expresando gag, pol, env, tat, y rev • Método: • Semanas 0, 4, y 8 (6 mg pHIS-HIV-AE) y 12 (3.0 x 108 pfu rFPV-HIV-AE) n=6 , n=2 placebo • Resultados: • No hubo ES • No fue inmunogénica.

  16. Merck 023 / HVTN 502 (STEP) Infections any vaccine 24/741 vaccine 21/762 placebo Infections two or more vaccines 19/672 vaccine 11/691 placebo Viral load at set point 40,000 copies/ml vaccine 37,000 copies/ml placebo

  17. 9 8 7 6 5 4 3 2 ¿Se debenseguirhaciendoensayosclínicos? CONCLUSION EL ESTUDIO STEP NO NOS DA LAS RESPUESTAS DEFINITIVAS SOBRE SI LAS VACUNAS BASADAS EN RESPUESTAS T PODRIAN SER EFICACES Y TODAVIA MENOS LAS BASADAS EN ESTIMULAR RESPUESTAS T Y B • El modelo animal con Adeno-5 funcionó con SHIV, pero no con SIVMAC239 • Las respuestas en el STEP fueron poco amplias (una mediana de 5 epítopos) cuando en la infección natural la mediana es de 14 epítopos • La magnitud de la respuesta fue menor que en LTNP • Solo el 31% mostraron respuestas CD4 y CD8 Log Viral Load (vRNA copies/mL) Days Post-Challenge with cloned, homologous SIV239, rectally

  18. VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS 307, 86 EXPLICACIONES DEL STEP SE PROPONE QUE ESTOS EPITOPOS SE DEBEN INCLUIR EN LAS VACUNAS • Grupo de Pantaleo:la vacunaAd5 activa el eje DC/células T lo que permitiría una mayor infectividad de los que reciben la vacuna que son Adeno5 + • GRUPO DE B WALKER: aquellos pacientes que respondieron a los epítopos descritos como implicados en el control de la replicación viral tuvieron CV más baja • Los epítopos fueron:

  19. RESUMEN VACUNAS • VACUNAS: • Virosoma-Gp41 estimuló inmunidad humoral-mucosas de forma efectiva contra una inoculación heteróloga • DNA-Adeno5 estimuló respuesta celular CD8 de forma efectiva contra una inoculación heteróloga

  20. MICROBICIDAS 48LB PRO 2000 • Objetivo:probar la eficacia en humanos en un ensayo FaseIIb de dos microbicidas gel buffer (impide la alcalinización del medio vaginal por el semen) y PRO2000 (C10-H8-O3-S.C-H2O.Na) (afecta a la unión inicial y fase de fusión del VIH) • Resultados: • Se randomizaron3099mujeres a 4 ramas: placebo, nada, buffer y PRO2000. • No hubo ES importantesnihubodiferencias entre lasramas • La tasa de retenciónfue del 93.6% • La adherencia al gel fue de 81% • La utilización del condónfue 72% en lasramas de gel y 81% en gel. Hubo610 embarazos: 11.3 por 100 mujeres-año.

  21. MICROBICIDAS 48LB PRO 2000 • Resultados:

  22. PreP: 46. Topical gel • Objetivo:Comparar la eficacia de un gel de tenofovir solo o combinado con FTC para la prevención de la infecciónvía vaginal por SHIV en el modelo animal (macaco de cola de cerdo 20 incoculaciones a dosisbajas (10 TCID50). • Diseño: 30 minutos antes de la inoculación • Rama sin gel (n=2) • Rama gel placebo (2% hydroxyethyl cellulose [HEC]; n = 9) • Rama de gel con tenofovir (1% TFV; n = 6) • Rama de tenofovir y FTC (5% FTC y 1% TFV; n = 6). • Resultados:10 de 11 macacos de la rama control se infectaronvs0 de 12 de lasramas con fármaco.

  23. PreP: 46. Oral • Objetivo: Actualmente hay ensayos en humanos en marcha para comprobar la eficacia de Tenofovir + FTC dado diariamente como profilaxis. En este ensayo en animales se quiso comprobar la eficacia de PreP y PEP intermitente. • Diseño: • Grupo I: 2 horas antes y 22 horas después (n=6) PEP • Grupo II: 22 horas antes y 2 horas después (n=6) PreP • Grupo III: 3 días antes y 2horas después (n=6) PreP • Grupo IV: 2 y 26 horas después (n=6) PEP • Grupo V: control (n= 27) • Resultados: Infectados • Grupo PEP: 6 de 12 (50%) • GrupoPreP:2 de 12 (17%) • Control: 26 de 27 (96%)

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