תרופות כנגד סכיזופרניה

1. תרופות כנגד סכיזופרניה • המחלה הפסיכוטית הנפוצה ביותר: סכיזופרניה. • פגמים פסיכוטיים אחרים: • הפרעה חמורה במצב הרוח כמו Bipolar disorder, או Major Depression. • Anxiety Disorder. • פגמים אורגניים כגון: Delirium ו Dementia. • שימוש בחומרים פסיכואקטיביים.

2. סכיזופרניה • בארה"ב, המחלה פוגעת ב 2.2 מיליון תושבים, שהם 1% מכלל האוכלוסייה. • המחלה פוגעת בצעירים. רוב המקרים בין הגילאים 16-30 שנה. • המחלה מפריעה לבן-אדם לחשוב בצורה צלולה, לקבל החלטות, וליצור קשר עם אחרים. • למרות שהסיבה לא ידועה, ישנן הוכחות המצביעות על מעורבות גורמים גנטיים וסביבתיים, כולל הפרעה Neurodevelopmental . • הנטייה התורשתית חזקה.

3. סכיזופרניה • בתאומים זהים, אם אחד מהם סובל מסכיזופרניה, הסיכוי שגם השני יסבול מהמחלה הוא 50%. • בתאומים שאינם זהים, אם אחד מהם סובל מסכיזופרניה, הסיכוי שגם השני יסבול מהמחלה הוא 15%. • תינוק שנולד לשני הורים שסובלים מסכיזופרניה, הוא בדרגת סיכון פי 40 שיחלה במחלה, בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. • השפעה סביבתית: יכולה להיות סיבה בשלב מוקדם בהתפתחות, כגון זיהום בווירוס דרך חלב האם, ולחץ דם גבוה בתקופת ההיריון. • הפרעה התפתחותית ב CNS: כמו הפרעה בביטוי של נוירוטרנסמיטורים, הפרעה בתהליך המיאלנזציה של נוירונים.

4. סימפטומים • סכיזופרניה היא מחלת נפש. הפרעה ביכולת לפרש נכונה את המציאות. • אצל החולה ישנן חוויות שאין להם בסיס במציאות. • מחלקים את הסימפטומים של המחלה ל "סימפטומים חיוביים" ו "סימפטומים שליליים". • "סימפטומים חיוביים" הזיות ומחשבות שווא. • למה סימפטומים אלה נקראים "סימפטומים חיוביים" ?

5. סימפטומים • ההזיות הנפוצות בסכיזופרניה, הן הזיות השמיעה. • החולה שומע קולות שמבחינתו הם מציאותיים. • אנשים נותנים לו פקודות, מדברים על מעשיו, לועגים לו. • מחשבות שווא: החולה מרגיש שהוא נמצא במעקב, או שמרגלים אחריו.

6. סימפטומים • סימפטומים שליליים: • אדישות • חוסר יכולת לבטא רגשות • צמצום בתוכן וביכולת הדיבור • חוסר הנאה ושמחת חיים • צמצום ביוזמה ובכוח הרצון • בידוד חברתי • למה סימפטומים אלה נקראים "סימפטומים שליליים"? • מידת הסימפטומים שונה בחולים שונים. • גם באותו חולה, בתקופה מסוימת הוא יכול לסבול באופן דומיננטי מסוג אחד (חיובי\שלילי) של סימפטומים.

7. סימפטומים • בנוסף לסימפטומים החיוביים והשליליים, ישנם פגמים בפונקציות קוגניטיביות כגון ריכוז וזיכרון. • סימפטומים נוספים חרדה ודיכאון: זה מוביל להתאבדות ב 10% מהמקרים. • סימפטומים אלה מגיבים בצורה שונה לתרופות, אולי בגלל מעורבות נוירוטרנסמיטורים שונים. • כנראה שדופאמין מעורב בסימפטומים החיוביים , וסרוטונין בסימפטומים השליליים של המחלה.

8. סכיזופרניה • ישנן עדויות -כאמור- שמראות שסכיזופרניה קשורה בפגם בהתפתחות: Neurodevelopmental Disorder. • פגם זה משפיע בעיקר על Cerebral Cortex, ומתרחש בחודשים הראשונים של ההתפתחות העוברית. • שינויים במוח מבחינת מבנה: • התרחבות של החדרים במוח • ניוון של שכבת הקורטקס • ירידה במספר המגעים הסינפטיים בקורטקס • שינויים במבנה הקורטקס ובמערכת הלימבית

9. סכיזופרניה • שינוי במוח מבחינה תפקודית: • ירידה בזרימת דם וניצול גלוקוז בקורטקס. • למרות שלא נמצאו שינויים נוירוכימיים עקביים בסכיזופרניה, המחקרים מראים על שינויים בביטוי ובתפקוד של כמה רצפטורים לנוירוטרנסמיטורים. • כגון שינוי ברצפטורים לדופאמין, סרוטונין, אצטילכולין, וגלוטמט.

10. תיאורית הדופאמין • המחלה נגרמת עקב פעילות יתר של דופאמין במערכת הלימבית. • ישנן כמה עדויות שתומכות בתיאוריה זו: • Amphetamine משחרר דופאמין במוח. בבני אדם הוא יכול לייצר שינויים התנהגותיים הדומים לסכיזופרניה. • L-dopa שמעלה את הרמה של דופאמין במוח, גורמת להתנהגות פסיכוטית. • אגוניסטים דופאמנרגיים כגון Bromocriptine (Parilac), מייצרים שינויים התנהגותיים הדומים לסכיזופרניה. • Reserpine, תרופה שמעכבת את האחסון של קטכולאמינם (דופאמין, במקרה הזה), יכולה למנוע סכיזופרניה.

11. תיאורית הדופאמין • תרופה זו גם מונעת את השינויים ההתנהגותיים הנגרמים ע"י Amphetamine. • ישנה קורלציה חזקה בין הפוטנטיות הקלינית של התרופה האנטי-פסיכוטית, לבין חסימת רצפטורים מסוג D2 לדופאמין. • נוירוטרנסמיטור אחר שיכול להיות מעורב בסכיזופרניה הוא סרוטונין. • הרבה Hallucinogens דומים במבנה שלהם לסרוטונין. • תרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות חוסמות רצפטורים לסרוטונין בפוטנטיות חזקה, מה שמפחית הלוצינציות.

12. טיפול תרופתי: מבט כללי • נתן לחלק את התרופות אנטי-פסיכוטיות לשני סוגים: • 1) תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות (Typical), אלה הן תרופות הדור הראשון. • כמו למשל Chloropromazine (Taroctyl) ו Haloperidol (Haldol). • 2) תרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות (Atypical), אלה הן תרופות הדור השני. • כמו למשל Clozapine (Leponex) ו Risperidone(Risperdal), וOlanzapine (Zyprexa).

13. טיפול תרופתי: מבט כללי • יש שונה משמעותי בין התרופות האנטי-פסיכוטיות הטיפוסיות לבין התרופות הלא טיפוסיות ב: • מנגנון הפעולה • יכולת להקל על הסימפטומים החיוביים, לעומת השליליים • תופעות הלוואי

14. טיפול תרופתי: מבט כללי • באופן כללי הסימפטומים החיוביים מגיבים בצורה טובה לתרופות האנטי-פסיכוטיות הטיפוסיות והלא טיפוסיות. • הסימפטומים השליליים והקוגניטיביים מגיבים בצורה טובה לתרופות האנטי-פסיכוטיות הלא טיפוסיות. • סימפטומים אלה מגיבים בצורה פחות טובה לתרופות הטיפוסיות. • עובדה משמעותית מאוד: הרבה חולים שלא הגיבו לתרופות הטיפוסיות, היה אצלם שיפור משמעותי אחרי שטופלו בתרופות הלא טיפוסיות.

15. טיפול תרופתי: מבט כללי • מעט חולים עוברים Recovery מלא, עם או ללא טיפול תרופתי. • 30% מהחולים מגיבים בצורה טובה לתרופות. • 30% מהחולים מגיבים בצורה חלקית. • 20-25% עמידים לכל התרופות. • לכן המחלה היא הטרוגנית. • היעילות של התרופות עולה כאשר החולים מעסיקים את עצמם בחיי החברה, שומרים על קשר עם המשפחה, עובדים, ומתפקדים בסביבה חברתית.

16. רצפטורים דופאמנרגיים • תרופות אנטי-פסיכוטיות חוסמות רצפטורים לדופאמין. • ישנם חמשה סוגים של רצפטורים דופאמנרגיים: D1-D5. • רצפטורים מסוג DI, D5 הפעלתם גורמת לעלייה ברמת c-AMP. • רצפטורים מסוג D2, D3 , D4 הפעלתם גורמת לירידה ברמת c-AMP.

17. תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות וחסימת רצפטורים • רצפטורים מסוג DI נפוצים ב Cerebral Cortex ובהיפוקמפוס. • יש לרצפטורים אלה אפיניות נמוכה לכל סוגי התרופות האנטי-פסיכוטיות. • רצפטורים מסוג D2 נמצאים ב: Caudate nucleus, Putamen, Amygdala, היפוקמפוס, חלקים מה Cerebral Cortex. • איפה נמצאים אזורים אלה? • מה החשיבות לכך?

18. תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות וחסימת רצפטורים

19. תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות וחסימת רצפטורים • תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות חוסמות באפיניות גבוהה רצפטורים מסוג D2. • למשל התרופה Chlorpromazine (Taroctyl) חוסמת מעל 70-80% מהרצפטורים מסוג D2. • לכן רצפטורים אלה הם אתר המטרה העיקרי של התרופות הטיפוסיות. • הפוטנטיות הקלינית של התרופות הטיפוסיות ,נמצאת בקורלציה ישירה למידת האפיניות של התרופה לרצפטור מסוג D2.

20. תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות וחסימת רצפטורים Correlation between the therapeutic dose of antipsychotics and the concentration to block D2 receptors.

21. תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות וחסימת רצפטורים • חסימת רצפטורים אלה במערכת הלימבית (Amygdala, היפוקופוס), אחראית על האפקט הקליני. • למרות שחסימת הרצפטור מתרחשת בצורה מהירה, אפקט קליני מקסימאלי בא לידי ביטוי רק אחרי כמה שבועות. • חסימת רצפטורים אלה בגרעינים הבזאליים (Caudate nucleus, Putamen), אחראית על תופעות הלוואי המוטוריות. • תופעות לוואי אלה נקראות symptomsExtrapyramidal (EPS).

22. תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות וחסימת רצפטורים

23. תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות וחסימת רצפטורים

24. תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות וחסימת רצפטורים • חסימת רצפטורים אלה לדופאמין ב Tuberoinfundibular pathway, גורמת לעלייה בהפרשת הפרולקטין. • איפה נמצא מסלול זה מבחינה אנטומית? • מדוע חסימת רצפטורים לדופאמין במסלול זה גורמת לעלייה ברמת הפרולקטין? • מה ההשלכות של עלייה זו?

25. תרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות וחסימת רצפטורים • תרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות חוסמות רצפטורים לסרוטונין מסוג 5-HT2A(מעל 70-90%). • תרופות לא טיפוסיות חוסמות 40-60% מהרצפטורים מסוג D2. • תרופות אלה חוסמות באפיניות חזקה רצפטורים מסוג D4. • רצפטורים מסוג D4 נמצאים בעיקר במערכת הלימבית ובקורטקס. • רצפטורים אלה נמצאים ברמה נמוכה בגרעינים הבזאליים. • זה מסביר מדוע תרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות, לא גורמות ל EPS.

26. תרופות אנטי-פסיכוטיות Structures of various antipsychotic agents.

27. Typical Antipsychotics • התרופות הטיפוסיות הן תרופות הדור הראשון. • תרופות אלה מחולקות לשלוש קבוצות, לפי המבנה הכימי : • א) Phenothiazines: כגון Chlorpromazine (Taroctyl), Thioridazine (Ridazin), Perphenazine (Perphenan). • ב) Thioxanthines:Zuclopenthixol (Clopixol). • ג)Butyrophenones:Haloperidol (Haldol).

28. Typical Antipsychotics

29. Typical Antipsychotics:פרמקוקינטיקה • פרמקוקינטיקה: התרופות נספגות בצורה טובה ממערכת העיכול. • התרופות עוברות First-pass effect בצורה משמעותית. • למה הכוונה? • הזמינות הביולוגית של Chlorpromazine (Taroctyl)ושל Thioridazine (Ridazin) בין 25-35%. • מה המשמעות לכך?

30. Typical Antipsychotics:פרמקוקינטיקה • התרופה Haloperidol (Haldol) עוברת מטבוליזם בצורה מופחתת. • הזמינות הביולוגית שלה קרוב ל 65%. • התרופות עוברות פירוק בכבד, וקוניוגציה עם חומצה גלוקורונית. • מה המשמעות לכך? • התרופה Thioridazine ((Ridazin) היא יוצאת מהכלל בהקשר הזה: היא מתפרקת בכבד למטאבוליט פעיל (Mesoridazine).

31. Typical Antipsychotics: פרמקוקינטיקה • נפח הפיזור של התרופות גדול. • למה הכוונה? • זאת בגלל ההידרופוביות הגדולה שלהן. • קישור גבוה לחלבוני פלסמה: 92-99%. • זמן מחצית החיים של רוב התרופות בין 15-30 שעות.

32. Typical Antipsychotics: פרמקוקינטיקה • Depotformulation זמין לגבי חלק מהתרופות, כמו Haloperidol (Pericate). • למה הכוונה? • ניתן להשתמש בתרופה זו בזריקה לשריר כטיפול אחזקה: משך ההשפעה 2-4 שבועות. • Haloperidol זמינה גם IV, לשימוש ביחידות לטיפול נמרץ. • במתן IV התרופה פי שתיים יותר פוטנטית לעומת מתן אורלי, עקב עקיפתFirst pass effect בכבד. • למה הכוונה?

33. Typical Antipsychotics • Chlorpromazine(Taroctyl): • זמן מחצית החיים של התרופה בין 8-35 שעות. • ממוצע 24 שעות. • התרופה נקשרת במעל 90% לחלבוני פלסמה.

34. ):תופעות לוואיTaroctyl (Chlorpromazine • התרופה חוסמת רצפטורים 1 אדרנרגיים: לכן היא גורמת לירידת לחץ דם אורתוסטטית. • התרופה חוסמת רצפטורים H1 להיסטמין: לכן היא גורמת לסדציה, ולעליית משקל. • התרופה חוסמת רצפטורים מוסקריניים, לכן היא גורמת לתופעות לוואי אנטי-כולנרגיות כגון יובש בפה, עצירות, טשטוש ראייה. • התרופה שוקעת בקרנית ובעדשה, לכן היא גורמת לתופעות לוואי אוקולריות.

35. תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות: חסימת רצפטורים שונים

37. )Haldol(Haloperidol • Haloperidol(Haldol): • זמן מחצית החיים של התרופה בין 12-36 שעות. • ממוצע 24 שעות. • התרופה נקשרת ב 92% לחלבוני פלסמה.

38. Haloperidol (Haldol): תופעות לוואי • התרופה אינה חוסמת רצפטורים מוסקריניים. • היא גם אינה חוסמת בצורה טובה רצפטורים מסוג H1 להיסטמין. • התרופה חוסמת רצפטורים 1 אדרנרגיים. • היא גורמת לרגישות יתר לשמש, לכן צריכים להימנע מחשיפה לשמש בעת השימוש בתרופה. • Haloperidol שוקעת בקרנית ובעדשה, לכן היא גורמת לתופעות לוואי אוקולריות.

39. Thioridazine (Ridazin) . זמן מחצית החיים של התרופה בין 6-40 שעות. ממוצע 24 שעות. • התרופה נקשרת במעל 90% לחלבוני פלסמה. • Thioridazine מתפרקת ע"י CYP2D6 . • Fluoxetine (Prozac) ו Paroxetine (Seroxat) הן תרופות שמעכבות אנזים זה. • מה המשמעות לכך? • אינטראקציה זו מגבירה את תופעות הלוואי של Thioridazine.

40. Thioridazine(Ridazin): תופעות לוואי • התרופה חוסמת רצפטורים מוסקריניים. • התרופה חוסמת גם רצפטורים 1 אדרנרגיים. • Thioridazineאינה חוסמת רצפטורים H1 להיסטמין. • התרופה שוקעת ברשתית. • יש להימנע מלתת תרופה זו לחולה שסובל מגלאוקומה. • תרופה זו גורמת להפרעה בקצב הלב: הארכת QT.

41. EPS :Typical Antipsychotics • חסימת רצפטורים מסוג D2 ב Basal Ganglia גורמת ל EPS: • Acute Dystonia: תופעה זו מתפתחת במהירות. זמן לסיכון מקסימאלי לתופעה 1-5 ימים מתחילת הטיפול. • עיוות של שרירים בפנים ובצוואר. • בתופעת הלוואי הזו מתרחשת היתפסות של שרירים בפנים, עיניים, ובצוואר. • היתפסות השרירים מקבעת אותם בצורה מוזרה ובלתי נעימה. • דיסטוניה יכולה להתרחש בצוואר, במצב הזה הראש נתפס כאשר הפנים מביטות למעלה.

42. Dystonia

43. EPS :Typical Antipsychotics .דיסטוניה יכולה להתרחש בעיניים, מה שמתבטא בגלגול עיניים. • התופעה הזו מפחידה, לא נעימה, וכואבת. • מטפלים בתופעת הלוואי הזו ע"י אנטאגוניסטים מוסקריניים, כאלה הניתנים כנגד מחלת פרקינסון. • זאת כגון Benztropine (Cogentin), Procyclidine (Kemadrin), Benzhexol (Artane), Biperiden (Dekinet). • או ע"י תרופות שגורמות להרפיה של שרירים.

44. EPS :Typical Antipsychotics • Akathisia: זמן לסיכון מקסימאלי לתופעה 5-60 יום מתחילת הטיפול. • התופעה מתבטאת בחוסר שקט מוטורי. • זה מעורר אצל החולה צורך בלתי פוסק לנוע. • החולה מרבה לקום ולשבת, ללכת ממקום לאחר, ומעביר משקל מרגל לאחרת. • אפשר לטפל בתופעת הלוואי הזו ע"י תרופה ממשפחת הבנזודיאזפינים, או ע"י חוסמי . • מדוע?

45. EPS :Typical Antipsychotics • Parkinsonism: זמן לסיכון מקסימאלי לתופעה 5-60 יום מתחילת הטיפול. • למה הכוונה ב Parkinsonism? • מה ההבדל בין Parkinsonism לבין מחלת Parkinson? • Parkinsonism מתבטאת בברדיקנזיה, נוקשות של שרירים, רעד.

46. EPS :Typical Antipsychotics • תופעות אלה משתפרות עקב הפסקת המתן של התרופה. • אם התופעות חמורות עד למצב של חוסר היענות של החולה, אפשר לטפל בהן ע"י אנטאגוניסטים מוסקריניים, כאלה הניתנים לחולה פרקינסון. • באופן כללי תרופות יותר פוטנטיות כגון Haloperidol גורמות ליותר תופעות לוואי אקסטראפירמידאליות. • תרופות פחות פוטנטיות כגון Chlorpromazine גורמות לפחות תופעות לוואי אקסטראפירמידאליות.

47. EPS :Typical Antipsychotics • אחרי חודשים-שנים של טיפול מופיעות שתי תופעות הלוואי Perioral tremor (Rabbit syndrome) וTardive Dyskinesia. • Tardive Dyskinesia מתרחשת ב 20-40% מהחולים המטופלים בתרופות הטיפוסיות. • היא מהווה את הבעיה העיקרית של תרופות אלה. • תופעה זו מתבטאת בתנועות לא רצוניות, תנועה מוגברת של הפה, לסת, לשון, תנועות לעיסה, מציצת שפתיים, תנועות של הגפיים. • במצב חמור תופעה זו יכולה לפגוע בתהליך האכילה, ובתהליך הנשימה.

48. EPS :Typical Antipsychotics • אין טיפול מתאים לתופעה זו. • הפסקת הטיפול מחריפה את הבעיה. • כנראה שתופעה זו נובעת מרגישות יתר, Hypersensitivity, או up-regulation של רצפטורים לדופאמין. • מדוע מתרחש תהליך up-regulation של רצפטורים לדופאמין במצב זה? • תהליך ה up-regulation נובע מהחסימה המתמשכת של הרצפטורים ע"י התרופות.

49. Typical Antipsychotics : תופעות לוואי נוספות • תופעות לוואי נוספות: נובעות מחסימת רצפטורים 1 אדרנרגיים, רצפטורים מסוג H1 להיסטמין, ורצפטורים מוסקריניים כפי שצויין. • עלייה ברמת הפרולקטין: זה גורם ל Galactorrhea בשני המינים. • מדוע מתרחשת עלייה ברמת הפרולקטין? • Neuroleptic Malignant Syndrome: תופעה זו מתרחשת ב 1-2% מהחולים. יכול להיות פטאלי ב 10%. • היא נפוצה בעיקר בגברים צעירים, המקבלים תרופות בזריקה לשריר.

50. Typical Antipsychotics : תופעות לוואי נוספות • תופעה זו מתבטאת בקריסה של מערכת העצבים האוטונומית, • עליית חום, הזעה • חיוורון • נוקשות שרירים • חוסר יציבות במערכת הקרדיווסקולרית • מטפלים בתסמונת הזו ע"י אגוניסט דופאמנרגי כגון Bromocriptine (Parilac). • וע"י תרופה שגורמת להרפיה של שריר שלד, כגון Dantrolene (Dantrium).