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Mucositis oral por quimioterapia

Mucositis oral por quimioterapia. Sesión monográfica (15/5/2008) Servicio de Hematología Hospital La Fe. Concepto de mucositis oral (estomatitis). Lesión de la mucosa oral causada por quimio o radioterapia Se caracteriza por dolor intenso y dificultad para la deglución

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Mucositis oral por quimioterapia

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Presentation Transcript

  1. Mucositis oral por quimioterapia Sesión monográfica (15/5/2008) Servicio de Hematología Hospital La Fe

  2. Concepto de mucositis oral (estomatitis) • Lesión de la mucosa oral causada por quimio o radioterapia • Se caracteriza por dolor intenso y dificultad para la deglución • Se puede acompañar de lesión de mucosa gastrointestinal • Tiene importantes consecuencias en cuanto a complicaciones y consumo de recursos

  3. Importancia para los pacientes Stiff, P. Bone Marrow Transplantation (2001) 27, Suppl. 2

  4. Mucosa oral Adapted from Sonis. Nat Rev Cancer 2004:277-284

  5. Fisiopatología de la mucositis Adapted from Sonis. Nat Rev Cancer 2004;4:277-284

  6. Adapted from Sonis. Nat Rev Cancer 2004;4:277-284

  7. Duración de la mucositis oral • Aparece en primera semana tras acondicionamiento (2-5 días) • Se desarrolla durante la siguiente semana • Comienza la regeneración a los 9-14 días del inicio de la lesión • Se cura entre 15 y 21 días tras la quimioterapia (coincidente con la recuperación de neutrófilos)

  8. Escalas de mucositis oral • Diversas escalas • Anatómicas (objetivas): OMAS, RTOG, WCCNR • Sintomáticas: Bearman • Anatómica + funcional + sintomática: OMS, NCI • Existe buena correlación entre escalas (OMAS y OMS) y con la incidencia de complicaciones OMAS = Oral Mucositis Assessment Scale RTOG = Radiation Therapy Oncology Group; WCCNR = Western Consortium for Cancer Nursing Research

  9. Escalas de mucositis oral Adapted from the RTOG, and WCCNR scales. RTOG = Radiation Therapy Oncology Group; WCCNR = Western Consortium for Cancer Nursing Research

  10. Escala OMAS de mucositis oral Reproducido de Stiff P. BMT 2000; 27 (Suppl. 2): S3–S11

  11. Escala toxicidad oral de Bearman • Dolor y/o ulceración que no requiere infusión IV continua de opiáceos • Dolor y/o ulceración que requiere infusión IV continua de opiáceos • Ulceración grave y/o mucositis que requiere intubación profiláctica Ulceración grave que origina neumonía por aspiración con o sin intubación Bearman et al. JCO 1988; 6:1562-1568

  12. Escala OMS de mucositis oral Mucositis ulcerativa Mucositis grave World Health Organization. Handbook for reporting results of cancer treatment. 1979;pp. 15-22.

  13. Escala OMS de mucositis oral Quinn et al. European Journal of Oncology Nursing (2007) 11, S10---S18

  14. Incidencia de mucositis • Acondicionamiento trasplante hematopoyético • Con TBI: 75%-99% • Sin TBI: 20-50% • Melfalan, etopósido • BEAM 22%-40%, BCV 46%, melfalan AD 46% • Papel de metotrexate usado como profilaxis EICH • Quimio-radioterapia cáncer cabeza/cuello y colo-rectal: 75% • 5-fluorouracilo • Metotrexate altas dosis, antraciclinas (>50%), arabinósido de citosina

  15. Incidencia de mucositisEstudio POMA • Prospectivo, 25 centros europeos • Trasplante autólogo • MM (Melfalan): 109 pacientes • Linfoma (BEAM): 88 pacientes • Mucositis grave (grados 3-4 OMS) • 46% en MM, 42% en linfoma • Duración 5,3 días en MM y 5,5 en LNH • Mucositis ulcerativa (grados 2-4 OMS) • 67% en MM, 60% en linfoma • Incidencia y grado relacionados con dosis/Kg de melfalan o carmustina, y ECOG; no relacionados con edad Blijlevens et al. JCO 2008; 26:1519-1525

  16. Consecuencias de la mucositis • Dolor • Suele requerir opiáceos • Altera la deglución, la comunicación y la calidad de vida • Requiere con frecuencia NPT • Aumenta riesgo de infecciones (bacteriemias) • Más mortalidad • Más coste

  17. Consecuencias en TPH • Rapoport et al. (1999) • Más bacteriemias, más mortalidad, más NPT • Sonis et al. (2001) • Grado OMAS relacionado con: infecciones, días de fiebre, de NPT, de ingreso y de opiáceos, mortalidad y costes • Fanning et al. (2006) • Más mortalidad (análisis multivariante) en trasplantes autólogos (linfomas)

  18. Tratamiento de la mucositis oral • Sintomático • Dolor: narcóticos opiáceos • NPT • Antibióticos o antifúngicos orales, tópicos o intravenosos • Preventivo • Higiene oral, enjuagues (bicarbonato, alopurinol, clorhexidina) • Astillas de hielo (fluorouracilo, melfalan, fármacos de vida media corta) • Pasta antibiótica, enzimas hidrolíticas • G-CSF/GM-CSF (parenteral o tópico) • Amifostina (radiación, alquilantes), IL-11, glutamina • Bencidamina, pentoxifilina • Láser de baja potencia

  19. Tratamiento de la mucositis oral • Revisión sistemática (Cochrane review 2007) • 89 estudios randomizados (7523 pacientes con cáncer) • 33 tratamientos • Beneficio (a veces débil) en más de 1 ensayo: • Amifostina (cáncer cabeza/cuello con RT) • Medicina china (hierbas) • Enzimas hidrolíticas (cáncer cabeza/cuello) • Astillas de hielo (5-fluorouracilo)

  20. Clinical Practice Guidelines for Care of Patients with Oral and Gastrointestinal Mucositis (2005 Update)(Mucositis Guidelines MASCC/ISOO) MASSCC: Multinational Association of Supportive Care in Cancer

  21. Forma recombinante del factor de crecimiento de queratinocitos (KGF-1) humano KGF endógeno: 28 KDa (Rubin 1989). Se produce en células mesenquimales. Truncamiento N-terminal de 23 aminoácidos (16.3 KDa) Se fija a receptores de células epiteliales en diversos órganos (lengua, mucosa oral, esófago, tracto gastrointestinal, hígado, pulmón y páncreas) Estimula proliferación, diferenciación, migración y supervivencia de células epiteliales Palifermina (rHuKGF)

  22. Palifermina: estudios preclínicos • En modelos murinos: • Aumento de proliferación y grosor (hiperplasia) de mucosa oral • Aumento de tolerancia a QT/RT para causar mucositis • Más supervivencia tras QT/RT, por protección de mucosas • Efecto proliferativo in vitro sobre células de cáncer epitelial, a concentraciones elevadas, dosis-dependiente. • Este efecto es menor que sobre queratinocitos.

  23. Palifermina: estudios preclínicos • Modelos murinos con xenoinjertos • Una de 7 líneas celulares tumorales KGF+ aumentó su crecimiento, de forma dosis dependiente (a dosis muy altas) • Cáncer colorectal: protege de síndrome intestinal y daño de mucosas por 5-FU. No se altera el crecimiento del tumor ni la citotoxicidad sobre el tumor

  24. Acción de palifermina en mucosa oral Biological Activity of Human Buccal Mucosa 24 Hrs Post-Kepivance® Biological Activity of Human Buccal Mucosa Pre-Kepivance®

  25. Palifermina: Farmacocinética • Sujetos sanos (20-250 µg/Kg) y con cáncer (60 µg/Kg) • Caída rápida inicial (30 min), meseta (1-4 horas) y descenso progresivo de niveles plasmáticos • Vida media: 4,5 horas • VD y CL, mayores en sujetos con cáncer • No se acumula después de tres dosis en días consecutivos • En insuficiencia renal grave (CrCl <30) el Cl disminuye un 22%

  26. Palifermina: estudios clínicos en neoplasias hematológicas • Fase I (Durrant et al. 1999) • Linfomas, ATSP (n=234) • Aleatorio: Palifermin/Placebo • sólo antes • antes y después de la quimioterapia • Dosis aleatoria 5, 20, 40, 60, 80 µg/Kg • Se observó disminución de gravedad y duración de mucositis y del uso de analgésicos • Efectos adversos: eritema leve-moderado en piel y boca, elevación transitoria de amilasa y lipasa • Se recomendó la dosis de 60 µg/Kg

  27. Palifermina: estudios clínicos en neoplasias hematológicas • Fase II (Spielberger et al. 2001) • Neoplasias hematológicas, QT+TBI y trasplante (n=129) • Palifermin 60 µg/Kg/día / Placebo • Sólo antes del acondicionamiento (3 dosis) • Antes del acondicionamiento (3 dosis) y a partir del día 0 (3 dosis) • Efectos adversos: eritema en piel y boca, elevación de amilasa y lipasa • Palifermin antes y después fue la pauta más eficaz para disminuir mucositis, necesidad de opiáceos y NPT

  28. Palifermina: estudios clínicos en neoplasias hematológicas • Fase III (Spielberger et al. 2004) • Multicéntrico, aleatorio, doble ciego con placebo • Neoplasias hematológicas, Cy+VP16+TBI y trasplante autólogo (n=212) • Incluyó escala OMS de mucositis, evaluación diaria hasta día +28 • Evaluación del propio paciente • Palifermin 60 µg/Kg/día / Placebo

  29. Esquema de tratamiento en el ensayo fase III Tomado de Stiff et al.J Clin Oncol 2006; 24:5186-5193.

  30. Grado 4 62% → 20% P < 0,001 Grados 3-4 98% → 63% P < 0,001 Resultados estudio fase III Spielberger et al. N Engl J Med 2004;351:2590-8

  31. Mediana de duración mucositis grado 3-4: En pacientes que la tuvieron, se redujo de 9 a 6 días Incluyendo todos los pacientes, se redujo de 9 a 3 días (en pacientes que no tuvieron grado 3-4 se consideró duración=0) Resultados estudio fase III Spielberger et al. N Engl J Med 2004;351:2590-8.

  32. Resultados estudio fase III Spielberger et al. N Engl J Med 2004;351:2590-8.

  33. Resultados estudio fase III Molestias orofaríngeas expresadas por los pacientes: reducción del AUC de 47 a 29 (p<0,001) Spielberger et al. N Engl J Med 2004;351:2590-8.

  34. Resultados estudio fase III • Reducción (p<0,001) de limitaciones funcionales (deglutir, comer, beber, caminar, dormir) • Mejoría (p=0,003) en escala de bienestar físico (cuestionario FACT) Stiff et al.J Clin Oncol 2006; 24:5186-5193.

  35. Palifermina: efectos adversos

  36. Palifermina (Kepivance): indicaciones aprobadas • Registro FDA • Prevención de mucositis en pacientes con neoplasias hematológicas sometidos trasplante de células hematopoyéticas • Registro europeo (EMEA) • Prevención de mucositis en pacientes con neoplasias hematológicas sometidos a trasplante autólogo de células hematopoyéticas

  37. Esquema de administración de palifermina en TPH

  38. Palifermina en TPH alogénico • Preocupaciones: • Posible modificación de incidencia y gravedad de EICHa • Solapamiento con MTX • Puede aumentar la gravedad de mucositis • No se recomienda administrar conjuntamente • Dejar 24 horas antes y después o utilizar dosis o tanda única previa

  39. Palifermina en TPH alogénico • Estudio fase I/II • Aleatorio, doble ciego, con placebo • 69 palifermina, 31 placebo • TBI+Cy o BuCy; profilaxis con CsA+MTX • 3 dosis previas, segunda tanda con diferentes pautas y dosis • No diferencias en EICH • Menos incidencia y gravedad de mucositis en TBI+Cy • No afectó al prendimiento, supervivencia a 100 días, ni recaídas Blazar et al. Blood 2006; 108:3216-3222

  40. Palifermina en TPH alogénico • Estudio no aleatorio (grupo control retrospectivo) • 53 palifermina (pre y post), 53 grupo control • Evaluación OMS diaria • Reducción de incidencia y gravedad de mucositis, uso de analgésicos y NPT • No hubo diferencias en la incidencia de EICHa global • No diferencias en duración de hospitalización ni tiempo hasta el prendimiento Nasilowska-Adamska et al. BMT 2007; 40:983-988

  41. Palifermina: experiencia propia • ATSP en mieloma y linfoma • Escala mucositis: Bearman • Palifermina: 3 dosis antes del acondicionamiento y tres dosis a partir del día 0

  42. Palifermina: experiencia propia en ATSP

  43. Palifermina: experiencia propia en ATSP

  44. Palifermina: experiencia propia en ATSP

  45. Palifermina: experiencia propia en ATSP

  46. Muy pronto… • Repifermin • KGF-2 • Velafermin • Factor de crecimiento fibroblástico

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