MEDICAMENTS GENERIQUES FMC médecins généralistes 16 avril 2013

1. MEDICAMENTS GENERIQUESFMC médecins généralistes16 avril 2013 Marie-Anne CLERC Pharmacien chef de service –CHU Angers

2. Un médicament générique, c’est une copie d’un médicaments original mais pas nécessairement une copie stricte. Il doit avoir la même : • composition qualitative et quantitative en principes actifs, • forme pharmaceutique que la spécialité de référence. Il doit démontrer : • sa bioéquivalence avec la substance de référence (princeps) par des études de biodisponibilité. Il peut présenter des différences : • A condition qu’elles n’affectent pas la bioéquivalence (pas modifier la quantité et la vitesse auxquelles le principe actif est libéré)

3. Médicaments génériques : des médicaments à part entière Médicament générique Médicament princeps Même principe actif (qualité et quantité) Même forme pharmaceutique Même biodisponibilité Même efficacité En revanche, les autres composants du médicament dépourvus d’activité (les excipients), peuvent être Différents dès lors que la biodisponibilité du médicament n’est pas remise en cause.

4. Médicaments génériques : des médicaments à part entière Concernant les principes actifs : les différents sels, esters, isomères, mélanges d’isomères d’une substance active sont considérés comme une même substance active sauf s’ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l’efficacité (directive européenne 2004/27)

5. Médicaments génériques : des médicaments à part entière Concernant la forme pharmaceutique : les différentes formes pharmaceutiques orale à libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique (comprimé, gélule, suspension buvable…)

6. Médicaments génériques : des médicaments à part entière Concernant l’aspect du médicament : Un médicament générique peut présenter un aspect différent du princeps, tant par la taille, la couleur, le goût, la forme.

7. Médicaments génériques : des médicaments à part entière Concernant les excipients : • Des différences résident dans la composition en excipients, • Certains excipients appelés «excipient à effet notoire» présents indistinctement dans les génériques ou princeps entraînent parfois des effets chez certaines personnes sensibles • Ces manifestations se produisent dans les mêmes proportions entre les génériques et les princeps  • Les EEN sont à prendre en compte lors la substitution

8. Liste des excipients à effet notoire Les ENN sont à prendre en compte lors de la substitution • EXCIPIENT 1 : APROTININE • EXCIPIENT 2 : HUILE D'ARACHIDE EXCIPIENT • EXCIPIENT 3 : ASPARTAM (E951) • EXCIPIENT 4 : COLORANTS AZOÏQUES • EXCIPIENT 5 : BAUME DU PEROU • EXCIPIENT 6 : CHLORURE DE BENZALKONIUM • EXCIPIENT 7 : ACIDE BENZOÏQUE ET BENZOATES • EXCIPIENT 8 : ALCOOL BENZYLIQUE • EXCIPIENT 9 : HUILE DE BERGAMOTE BERGAPTENE • EXCIPIENT 10 : BRONOPOL • EXCIPIENT 11 : HYDROXYANISOLE BUTYLE (E320) • EXCIPIENT 12 : HYDROXYTOLUENE BUTYLE (E321) • EXCIPIENT 13 : HUILE DE RICIN POLYOXYL ET HUILE DE RICIN POLYOXYLHYDROGENEE • EXCIPIENT 14 : ALCOOL CETOSTEARYLIQUE Y COMPRIS ALCOOL CETYLIQUE • EXCIPIENT 15 : CHLOROCRESOL • EXCIPIENT 16 : DIMETHYL SULFOXYDE. • EXCIPIENT 17 : ETHANOL • EXCIPIENT 18 : FORMALDEHYDE • EXCIPIENT 19 : FRUCTOSE • EXCIPIENT 20 : GALACTOSE • EXCIPIENT 21 : GLUCOSE • EXCIPIENT 22 : GLYCEROL • EXCIPIENT 23 : HEPARINE (EN TANT QU'EXCIPIENT) • EXCIPIENT 24 : SIROP DE GLUCOSE HYDROGENE (OU MALTITOL LIQUIDE) • EXCIPIENT 25 : SUCRE INVERTI • EXCIPIENT 26 : LACTITOL, E966 • EXCIPIENT 27 : LACTOSE • EXCIPIENT 28 : LANOLINE (GRAISSE DE LAINE) • EXCIPIENT 29 : LATEX CAOUTCHOUC NATUREL (LATEX) • EXCIPIENT 30 : MALTITOL E965 ET ISOMALTITOL E953, MALTITOL LIQUIDE (VOIR SIROP DE GLUCOSE HYDROGENE) • EXCIPIENT 31 : MANNITOL, E421 • EXCIPIENT 32 : COMPOSES ORGANOMERCURIELS • EXCIPIENT 33 : PARAHYDROXYBENZOATES ET LEURS ESTERS • EXCIPIENT 34 : PHENYLALANINE • EXCIPIENT 35 : POTASSIUM • EXCIPIENT 36 : PROPYLENE GLYCOL ET ESTERS • EXCIPIENT 37 : HUILE DE SESAME • EXCIPIENT 38 : SODIUM • EXCIPIENT 39 : ACIDE SORBIQUE ET SELS • EXCIPIENT 40 : SORBITOL E420 • EXCIPIENT 41 : HUILE DE SOJA (ET HUILE DE SOJA HYDROGENEE) • EXCIPIENT 42 : ALCOOL STEARYLIQUE • EXCIPIENT 43 : SACCHAROSE • EXCIPIENT 44 : SULFITES, Y COMPRIS METABISULFITES • EXCIPIENT 45 : AMIDON DE BLE • EXCIPIENT 46 : GRAISSE DE LAINE : VOIR LANOLINE • EXCIPIENT 47 : XYLITOL

9. Groupe générique : CEFPODOXIME PROXETIL 40 mg/5 ml

10. Bioéquivalence : définition • La bioéquivalence correspond à l'équivalence des biodisponibilités des produits comparés. • La biodisponibilité est la mesure de la vitesse et de l'intensité de l'absorption par l'organisme de la substance active ou de sa fraction thérapeutique à partir d'une forme pharmaceutique. • Les paramètres mesurés sont : • Tmax, Cmax, SSC • La notion de bioéquivalence tolère pour ces critères une certaine différence entre substance de référence et générique dans la limite d'un intervalle défini par les autorités de santé

11. Bioéquivalence : paramètres mesurés D'après JJ Thiessen, university of Toronto

12. Bioéquivalence : en pratique • Études randomisées menées selon un plan croisé à 2 séquences séparées d'une période de wash out • Portant sur des groupes homogènes de sujets en bonne santé, volontaires, jeunes (18 à 55 ans), ne prenant aucun médicament, de taille et de poids normaux, non fumeurs (maîtrise de la variabilité interindividuelle) • Au minimum 12 sujets par étude

13. Les bornes s'appliquent à l'IC90 du ratio et non directement au ratio des moyennes ! Les concentrations plasmatiques d’un générique bioéquivalent ne devront pas être différentes de plus de 5 à 7 % des concentrations obtenues avec le princeps. Bioéquivalence : analyse des résultats Deux médicaments sont bioéquivalents si les bornes [min,max] de l'intervalle de confiance à 90% (IC90) du ratio, générique versus princeps, de la moyenne géométrique de la SSC et du Cmax sont incluses dans l'intervalle [0,8-1,25]

14. Bioéquivalence : analyse des résultats (suite) • La variabilité admise entre les biodisponibilités d'un princeps et d'un générique est voisine de celle observée entre deux lots différents du princeps • Cas des médicaments à marge thérapeutiques étroites, Ce sont des médicaments pour lesquels de faibles différences de doses ou de concentration entraînent un risque de différence d’efficacité.

15. Bioéquivalence : analyse des résultats (suite) Selon l’Agence nationale du Canada (2006), celle-ci propose des critères de bio-équivalence plus restrictifs avec un IC 90 % pour le ratio des SSC compris entre 90 et 112 % et propose une liste de principes actifs : • Ciclosporine Phénytoïne Lithium • Digoxine Sirolimus • Flécaïne Tavolimas Selon EMEA (2009) il n’est pas possible de définir des critères permettant de définir une molécule à index thérapeutique étroite  Utilisation de normes plus sévères 90-112 % au cas par cas

16. Bioéquivalence : analyse des résultats (suite) Selon FDA : • Il n’y a pas de liste positive de médicaments à marge thérapeutique étroite • Un médicament à marge thérapeutique étroite est un médicament faisant l’objet d’un suivi des concentrations ou d’un paramètre pharmacodynamique et cite les PA suivants : • Digoxine Théophylline • Lithium Warfarine • Phénytoïne

17. Les différents types de génériques • Strictement identique au princeps : copie conforme du princeps produite par le même laboratoire pharmaceutique sur la même chaîne de fabrication que le princeps • Copie conforme : les excipients et la forme galénique sont semblables au princeps mais la spécialité générique est fabriquée par un laboratoire différent • Médicaments essentiellement similaires : les excipients diffèrent de ceux du princeps. Parmi les excipients certains sont considérés comme pouvant présenter des effets secondaires notoires (EEN) • Médicaments apparentés aux essentiellement similaires : la forme galénique orale et les excipients diffèrent de ceux du princeps

18. Le groupe générique : • La spécialité de référence et les spécialités qui en sont génériques constituent un groupe générique • Le répertoire des génériques permet pour chaque médicament de référence, de connaître les génériques associés • Les groupes génériques et les spécialités qui les composent sont inscrits au répertoire des génériques qui précise pour chaque spécialité le dosage, la forme pharmaceutique et les EEN • Fin 2012, 7800 spécialités génériques pour 1100 spécialités de références  • Le droit de substitution d'un pharmacien ne peut s'exercer que dans le cadre d'un groupe générique

19. Médicament générique et princeps : mêmes règles de mise sur le marché • Le générique n’est pas la copie conforme de la spécialités princeps,mais les spécialités génériques sont soumise aux mêmes degré d’exigence et de qualité que ceux des spécialités de référence. • Mêmes procédures d’obtention de l’AMM • Mêmes principes et exigences permettant de démontrer la qualité du médicament, sa reproductibilité d’un lot à l’autre et sa stabilité • Même règle de prescription et de délivrance • Même règles de déclaration de pharmacovigilances

20. Médicaments génériques : des médicaments à part entière • Le marché des génériques s’est considérablement développé depuis la mise en place du répertoire en 1998 • Depuis février 2006, le prix du générique doit être inférieur de 40% à celui du princeps • La part des génériques est beaucoup plus élevée en quantité qu’en valeur

21. Médicaments génériques : des médicaments à part entière EVOLUTION DU MARCHE DES GENERIQUES Source : Leem d’après GERS (1) Le répertoire des génériques comprend les princeps (molécule originale) et les génériques

22. Médicaments génériques : des médicaments à part entière • En 10 ans,plus de 7 milliards d’euros ont été économisés en France grâce à la substitution de médicaments génériques. • En 2011, le répertoire des génériques représente 4,9 milliard d’euros de CA ( 1,3 pour les princeps et 27, 7 pour les génériques) soit 25% du marché remboursable. • Aujourd'hui ,1 boite sur 4distribué en France est un générique.

23. Médicaments génériques : des médicaments à part entière • Deux facteurs concourent aux développement du marché des génériques : • «Effet champ» lié à l’élargissement du répertoire • L’augmentation du taux de pénétration des génériques au sein de chaque groupe

24. Médicaments génériques : des médicaments à part entière • «Effet champ» lié à l’élargissement du répertoire : • Il s’agit simplement d’une diversité de l’offre liée aux nombres de brevets arrivant à échéance et de leur importance en terme de chiffre d’affaires • Médicaments à chiffre d’affaires les plus importants en France ont été génériques (Oméprazole, Clopidrogel) • Au cours des prochaines années, les substances actives les plus vendues dont le brevet arrive à échéance sont les antiasthmatiques, des antidiabétiques ou des antidépresseurs.

25. Médicaments génériques : des médicaments à part entière • L’augmentation du taux de pénétration des génériques au sein de chaque groupe : • Augmentation du taux d’adhésion des patients aux génériques • Disposition de l’assurance maladie : «tiers payant contre génériques»

26. Les évolutions de la production pharmaceutique des médicaments • On est passé en 20 ans, d’une fabrication quasi locale à une dispersion planétaire des chaînes de production et de distribution. • La majorité des médicaments commercialisé en Europe sont fabriqués à partir de matière première produites hors Europe notamment CHINE et INDE. (8O% des principes actifs / 5O% des princeps) • La synthèse des PA est passée de 3-4 étapes à une vingtaine avec externalisation des sites de production et intervention de sous traitance. • La qualité des produits devient plus difficile à assurer et impose des efforts importants en terme d’inspection sur place.

27. Les évolutions de la production pharmaceutique des médicaments • Pour les médicaments produits en Europe, les règles sont claires : • de spécifications de la pharmacopée européenne • de bonnes pratiques de fabrication (BPF) • Les états membres de L’UE coopèrent afin d’harmoniser les pratiques d’inspection • Pour les médicaments produits hors Europe les démarches sont plus complexes : • les BPF n’existent pas dans tous les pays et ne sont pas harmonisées • Organisation des inspections est plus complexe sur le plan technique, logistique • les autorités compétentes et internationales s’organisent depuis qques années pour former de véritables réseaux opérationnelles d’évaluation , d’inspection ou de contrôle

28. Le suivi des médicaments génériques par l’ANSM • Inspection des activités de fabrication • 116/716 ETS déclarés ANSM ont des activités liées aux médicaments génériques • Elles confirment la mondialisation des acteurs intervenant dans la chaîne de production et de distribution des substances actives • non spécifique aux génériques • En juillet 2013, directive n° 2011-62 va renforcer les exigences vis-à-vis de l’importation de substances actives

29. Le suivi des médicaments génériques par l’ANSM • Inspection des essais de bioéquivalence • Chaque dossier AMM comprend la plupart du temps un seul essai de bioéquivalence • Peu d’essai en France, inspection ANSM de 2005 à 2011 : 131 inspections dont 90 en inde • Une minorité d’essais est réalisée en Europe • La plus part sont réalisés en Amérique du Nord, Afrique du Sud • De plus en plus depuis 8 ans en industrie

30. Le suivi des médicaments génériques par l’ANSM • Inspection de pharmacovigilance • Entre 2007 et 2011, 42 inspections suite à alerte dont 14 établissements pharma-exploitants ayant majoritairement des génériques • Il ne semble pas se dégager de différentes entre médicaments génériques et princeps

31. Le suivi des médicaments génériques par l’ANSM • Contrôle des produits finis Tableau 6 : bilan des contrôles des produits finis réalisés entre 2007 et 2011 par l’ANSM

32. Le suivi des médicaments génériques par l’ANSM • Contrôle des substances actives Tableau 7 : bilan des contrôles des matières premières réalisés entre 2007 et 2011 par l’ANSM

33. Actions et recommandations de l’ANSM sur certaines catégories de médicaments génériques • Antibiotique par voie injectable • Formes buvables d’antibiotiques en pédiatrie • Génériques d’antiépileptiques • Lévothyrox • Fentanyl • Immunosuppresseur

34. Actions et recommandations de l’ANSM sur certaines catégories de médicaments génériques • Antibiotique par voie injectable • similarité entre princeps et générique en particulier pour antibiotiques obtenus par procédé de fermentation pas encore établi (vancomycine et teïcomycine) • Formes buvables d’antibiotiques en pédiatrie • difficultés d’acceptabilité (goût-couleur) des génériques • projet de directive européenne sur formulation pédiatrique (non spécifique aux antibiotiques)

35. Actions et recommandations de l’ANSM sur certaines catégories de médicaments génériques • Génériques d’antiépileptiques • En 2007, les neurologues rapportent des cas de récidive de crises convulsives lors de la substitution par un générique • L'AFSSAPS diligente une enquête de PV dont les résultats ne permettent pas d'objectiver de façon formelle le rôle des génériques mais soulèvent le rôle anxiogène pour les patients de la substitution

36. Génériques d’antiépileptiques • Limites de l'enquête : • Peu de cas correctement rapportés (notamment date de la substitution, nature du générique, évolution à distance du retour au princeps…) • Peu de preuves objectivant la réalité d'un sous dosage ou d'un surdosage médicamenteux (dosage des concentrations plasmatiques du médicament)… • GAGNE JJ & al. Refilling and switching of antiepileptic drugs and seizure-related events. Clin Pharmacol Ther 2010,88:347-353 • Pour les patients épileptiques, la période qui suit le réapprovisionnement en traitement antiépileptique (princeps ou générique) est une période ou le risque de récidive convulsive est multiplié par 2 à 3 (OR : 2,31 IC95 : 1,56-3,44) • Défaut d'observance pendant la période de réapprovisionnement ? • Enquête européenne : 8/18 pays ayant répondu, ont pris des mesures concernant ces génériques

37. Actions et recommandations de l’ANSM sur certaines catégories de médicaments génériques Substitution des spécialités à base de lévothyrox sodique • En 2010, le problème du générique de lévothyroxine est soulevé après la survenue de cas objectivés de déséquilibre de la fonction thyroïdienne après la substitution par le générique • Vérification des études de bioéquivalence (conforme et en plus dans les limites [0, 9-1.11]) (bioéquivalence resserrée à 95-105 % de l’IC 90 %) • Lettre d'information de l'AFSSAPS • Recommandations sur la substitution des spécialités à base de lévothyroxine sodique - Lettre aux professionnels de santé (25/05/2010) Princeps  Générique Générique  Princeps Générique  Générique • Ajustement de posologie par contrôle clinique et biologique

38. Actions et recommandations de l’ANSM sur certaines catégories de médicaments génériques Génériques de dispositifs transdermiques contenant du fentanyl • Recommandations chez patients âgés, enfants pour prévenir sur ou sous-dosage lors de changement Princeps  Générique Générique  Princeps Princeps  Générique • Enquête européenne : 17 réponses

39. Actions et recommandations de l’ANSM sur certaines catégories de médicaments génériques • Génériques d’immunosuppresseur • En septembre 2012, alerte lancée par les médecins transplanteurs sur Tacrolimus, Mycophénolate mofétil, et Ciclosporine • étude en cours sur recherche de différence d’efficacité clinique

40. Thérapie 2005,60 (1):67-74 1235 médecins libéraux contactés, 429 réponses obtenues

41. Les problèmes • De nombreuses publications (case reports) font état de problèmes reliés à la substitution d'un princeps par un générique : • Inefficacité plus souvent que surdosage et principalement pour les médicaments à index thérapeutique étroit • Effets indésirables induits par des EEN • Erreurs médicamenteuses • Peu de cas sont rapportés à la PV française

42. Les problèmes • Certaines publications ne rapportent pas de faits objectifs mais plutôt des opinions subjectives négatives sur les génériques contribuant à amplifier une rumeur de moindre qualité des génériques (lobbying des laboratoires des princeps) • D'autres, au contraire, montrent selon des méthodologies reconnues qu'il n'y a pas de différence significative d'efficacité ou de tolérance entre princeps et générique • KESSELHEIM AS & al. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;300(21):2514-2526

43. Les «limites» des génériques • Dues aux médicaments • Excipients qui peuvent expliquer certains effets indésirables • Les sels, esther …de principe actif peuvent être différents du princeps • Bioéquivalence • Non démontrée entre génériques d'un même princeps • Évaluée sur des populations de sujets volontaires jeunes et sains après le plus souvent une dose unique • Extrapolée à des sujets âgés, malades, polymédiqués • Ne montre pas l'équivalence des concentrations au niveau de la cible du médicament et ne montre pas l'équivalence de l'effet • Qualité des matières premières et de la fabrication • Ce problème existe aussi pour les princeps

44. Les «limites» des génériques • Dues aux patients • Effet placebo/effet nocebo • Variabilité cinétique inter- et intra-individuelle • Erreurs et défauts d'observance favorisés par les substitutions successives par des génériques différents • Prise simultanée du générique et du princeps • Arrêt du générique par le patient lui-même sans en parler à son MT

45. Quelques recommandations (1) • Améliorer les informations relatives aux médicaments génériques et apparentés en terme de qualité et accessibilité • Privilégier la substitution par des génériques de composition et de présentation identiques à celle du princeps, ainsi que les génériques dépourvus d’excipients à effets notoire • L’idéal serait de choisir d’utiliser la copie strictement identique au princeps provenant de la même chaîne de fabrication

46. Quelques recommandations (2) • Notifier au centre de pharmacovigilance tout problème lié aux médicaments génériques et apparentés, en spécifiant bien qu’il s’agit d’un générique pharmacovigilance@chu-angers.fr Tél : 02.41.35.45.54 Dr Pascale Lainé – Laurence Lagarce

47. Quelques recommandations (3) • Prescription d'un générique ou substitution par un générique sans risque • Oui • Pour un traitement aigu de courte durée • Pour un traitement chronique à marge thérapeutique large • Oui mais… • Pour un traitement chronique à marge thérapeutique étroite • Éviter la substitution chez les patients bien équilibrés • Éviter la substitution entre génériques

48. Conclusion • A part le générique fabriqué par le laboratoire du princeps, les médicaments génériques ne sont pas strictement identiques au princeps • En France les matières premières et la fabrication des génériques sont soumis aux mêmes critères de qualité que celles des princeps et sont contrôlées régulièrement par l'AFSSAPS • Cette absence d'identité stricte peut être à l'origine de rares effets indésirables et plus souvent à l'origine d'erreurs médicamenteuses (confusion médicamenteuse, défaut d'observance…) pourvoyeuses elles aussi d'effets indésirables pour le patient