Farmacologia Antiinflamatórios não-esteróides

1. Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Farmacologia Antiinflamatórios não-esteróides Curso de graduação em Enfermagem UNIPLI

2. Inflamação “Capacidade do organismo de desencadear uma resposta inflamatória é fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos e lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer benefício aparente” (GOODMAN, 1996)

3. Inflamação 1. Representa uma reação do tecido vivo vascularizado a uma agressão local de origem: Externa • infecciosos, térmicos, mecânicos, químicos, radiações Interna • doenças autoimunes (artrite reumatóide), doenças do colágeno (lúpus eritematoso sistêmico) 2. objetivo: limitar ou eliminar a disseminação do dano e reconstruir os tecidos afetados (cicatrização completa)

4. A inflamação é multifatorial

5. Inflamação calor rubor edema dor Perda da função

6. Processo Inflamatório - Desencadeado por vários estímulos (agentes infecciosos, isquemia, interações Ag-Ac, lesão térmica, agentes físicos) - Nível macroscópico: 4 sinais Eritema, Edema, Hiperalgia, Dor (Rubor, Tumor, Calor e Dor) • Fase Transitória Aguda: caracterizada por vasodilatação localizada e  da permeabilidade vascular • Fase Subaguda ou Tardia: marcada por infiltração de leucócitos e células fagocitárias • Fase Proliferativa Crônica: degeneração tecidual e fibrose

7. Mediadores químicos nos processos inflamatórios: 1) Aminas (Histaminas) 2) Lipídios (Prostaglandinas) 3) Peptídeos (Bradicinina) Inflamação

8. Prostaglandinas: Mediadores produzidos em quase todos os tecidos do corpo em quantidades muito pequenas. Agem localmente nos tecidos com metabolização rápida. Não circulam no sangue em concentrações significativas. Inflamação Regulam o processo inflamatório, a temperatura corporal, a analgesia, a agregação plaquetária e inúmeros outros processos. Ativam o sistema imunológico iniciando o processo de defesa (inflamação).

10. Mecanismos da dor e as vias de sinalização Inibidores da COX

11. Produção e ação das prostaglandinas e tromboxanos THE COXIBS, SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXYGENASE-2. GARRET A. FITZ GERALD , M.D., AND CARLO PATRONO, M.D. N Engl J Med, Vol. 345, No. 6, 2001

12. Ácido Araquidônico COX-1 COX-2 estímulos inflamatórios fisiológico COX-2 Inibição específica Prostaglandinas Prostaglandinas Citoproteção GI Agregação plaquetária Função renal Inflamação Dor Febre

13. Efeitos das prostaglandinas

14. - A inflamação produz sensibilização do receptores da dor - A febre se deve à estimulação do centro termorregulador no hipotálamo, responsável pela regulação do nível em que a temperatura corpórea é mantida Mecanismo de Ação dos AINE Inibição das ciclooxigenases, sem atingir a lipoxigenase nem outros mediadores da inflamação.

15. Farmacologia dos AINES • EFEITO ANTIPIRÉTICO: • Reduz a temperatura corporal elevada • Bloqueia a produção de prostaglandinas induzida pelos pirogênios • Bloqueia a resposta no SNC à interleucina-1 ANTIPIRÉTICA ANALGÉSICO ANTIPLAQUETÁRIO ANTINFLAMATÓRIA Inibição da ação sensibilizante das PG - Reduz a síntese dos mediadores da inflamação - Reduz mediadores químicos do sistema da calicreína - Inibe a aderência dos granulócitos - Estabiliza lisossomas - Inibe a migração de leucócitos polimorfonucleares e macrófagos para os sítios onde há inflamação. Inibição da síntese do tromboxano. Inibem a agregação plaquetária e prolongam o tempo de sangramento

16. Regulação da temperatura corporal

17. Febre e efeito dos antipiréticos

18. Analgésicos antipiréticos

19. Usos Terapêuticos Todos são antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios, mas com graus diferentes sobre essas atividades. • 1. Analgésicos • Dor leve a moderada • Não produz efeitos indesejáveis dos opióides no SNC • Aliviam a dor relacionada à inflamação • PG: sensibilizante das terminações nervosas às ações da bradicinina, histamina, outros mediadores químicos • 1.2. Antiinflamatórios • distúrbios músculo-esqueléticos inflamatórios (artrite-reumatóide, osteoartrite, etc)

20. Usos Terapêuticos 1.3.Antipiréticos • Febre: ocorre quando o ponto de ajuste do centro termorregulador está alterado • Causa:  de prostaglandinas • Antipiréticos: reduzem a temperatura corpórea apenas nos estados febris • Alguns são contra-indicados para uso prolongado pelos efeitos tóxicos (p.ex.: fenilbutazona) • 1.4. Dismenorréia Primária • A liberação de PG pelo endométrio durante a menstruação pode causar cólicas fortes.

21. Efeitos colaterais Ulceração e intolerância gastrointestinais - sangramento e anemia Bloqueio da agregação plaquetária - pela inibição da síntese de Tx Inibição da motilidade uterina - pela inibição da síntese de PG - prolongamento da gestação Reações de Hipersensibilidade

22. Síntese de eicosanóides e efeitos dos AINES

23. Classificação dos AINES Salicilatos Ác. salicílico * Salicilato de sódio * Salicilato de metila * Diflunisal * Ácido Acetilsalicílico Pirazolônicos Butazonas, dipirona Paraminofenol Fenacetina Paracetamol = Acetominofen

24. Classificação dos AINES Ácido indolacético Indometacina, Sulindaco Ác. Heteroarilacético Tolmetin, Diclofenaco, Cetorolaco Ác. Arilpropiônico Ibuprofeno, Naproxeno Fenoprofeno, cetoprofeno

25. Classificação dos AINES Ácido enólico Piroxican, Meloxican, Tenoxican Outros (inibidores seletivos da COX-2) Nimesulide, Celecoxibe, Rofecoxibe

27. Ação antiinflamatória • Inibe a enzima ciclooxigenase • - As aines apresentam variáveis seletividade para • ( COX-1 e COX-2) • As AINES podem aumentar a produção de leucotrienos que agrava o processo inflamatório • - Os glicocorticóides inibem a fosfolipase A2 (são + abrangentes inibem a formação do ác. Araquidônico e portanto compromete a síntes de PGL e leucotrienos) os glicocorticóides também bloqueiam a COX2

28. Efeitos renais 1. As PGL promovem vasodilatação renal, inibem a reabsorção de cloretos e causam aumento da diurese. 2. Com o uso de daines - que inibem a síntese de PGLs – vamos observar aumento da volemia. -os AINES exercem poucos efeitos sobre a função renal nos indivíduos normais ja que as PGLs exercem um efeito mínimo em indivíduos com o sódio normal - mas são potencialmente perigosos em pacientes com ICC – cirrose – ascite – doença renal - hipovolêmicos

29. Efeitos sobre o TGI Os AINES aumentam cerca de 3x a incidência de efeitos GI graves principalmente: 1. DIARRÉIA - NÁUSEAS - VÔMITOS 2. GASTRITES / ÚLCERAS ( MAIS IMPORTANTE) 3. SANGRAMENTOS ( pode causar anemia) OS INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 CAUSAM MENOS LESÕES ( PENSAR NO USO DE UM CITOPROTETOR)

30. Efeitos cardiovasculares • AUMENTO DA VOLEMIA - por conta de uma ação à nível renal • 2. ARRITMIAS, QUE LEVOU A RETIRADA DO MERCADO DO • ROFECOXIB. Efeitos sobre o sangue 1. DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO - inibem a agregação plaquetária o que prolonga o tempo de sangramento) 2. Anemia por sangramento

31. INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX

32. Inibidores não-seletivos da COX AAS • Inibição irreversível e não seletiva das ciclooxigenases • Efeitos farmacológicos • - antiinflamatórios • - analgésicos • - antipiréticos • - antiplaquetários • Intoxicação • - Salicilismo • - Síndrome de Reye em crianças • Contra-Indicação • - Pacientes hemofílicos

33. Efeitos adversos Aspirina SÍNDROME DE REYE (combinação de distúrbio hepático com encefalopatia – taxa de mortalidade de 25%) QUE PODE SURGIR APÓS UM A DOENÇA VIRAL AGUDA (influenza) Mucosa gástrica Normal Aspirina

34. Toxicidade do AAS

35. Inibidores não-seletivos da COX ACETAMINOFENO • Inibição reversível das ciclooxigenases • Efeitos farmacológicos - analgésicos - antipiréticos • Intoxicação - aguda: lesão hepática fatal dose-dependente - antídoto: N-acetilcisteína Vantagens • Não produz efeitos sobre SCV e respiratório • Não há distúrbio ácido-básico • Não produz irritação, erosão ou sangramento gástrico • Não produz efeitos nas plaquetas

36. Inibidores não-seletivos da COX ACETAMINOFENO NÃO POSSUI AÇÀO ANTI INFLAMATÓRIA APRECIÁVEL porque é um inibidor fraco da COX na presença de peróxidos existentes em concentrações elevadas no foco inflamatório

37. Inibição reversível das ciclooxigenases e redução das concentrações intracelulares do ácido araquidônico livre nos leucócitos Efeitos farmacológicos - antiinflamatórios - analgésicos - antipiréticos Apresentações - comprimidos - gel tópico - solução oftálmica - supositório - injetável DICLOFENACO

38. Diflunisal Etodolac Fenoprofeno Flubiprofeno Ibuprofeno Indometacina Cetoprofeno Cetorolaco Meclofenamato e Ácido Mefenâmico Nabumetona Naproxeno Oxaprozina Fenilbutazona Piroxicam Tenoxicam Tiaprofeno Outros AINES COX não-seletivos

39. INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

40. Desenvolvidos na tentativa de agir apenas nos locais de inflamação Exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios Menos efeitos colaterais gastrointestinais Sem impacto sobre agregação plaquetária (que é mediada por COX1) COX 2 é constitutiva nos rins: por isso não são recomendados para pacientes com insuficiência renal Fármacos: - Celocoxib (Celebrex®) - Meloxicam (Movatec®, Meloxil®) - Rofecoxib (Vioxx®)