BRONCHIÁLNA ASTMA farmakológia a klinické aspekty

1. BRONCHIÁLNA ASTMA farmakológia a klinickéaspekty

2. DEFINÍCIA AB Astma bronchiale je chronická zápalová choroba dýchacích ciest spojená s bronchiálnou hyperreaktivitou a úplne alebo čiastočne reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest, ktorá vo väčšine prípadov ustupuje spontánne alebovplyvom liečby.

3. ASTMA BRONCHIALE • reverzibilná obštrukcia • denná variabilita symptómov • rodinná anamnéza • vznik v každom veku, najčastejšie • 10-15% detí • 5-10% dospelých • nefajčiar • alergia, rinitída, ekzém – môže/nemusí

4. Celosvetová iniciatíva pre astmu GINA 1995, 2002, 2006

5. ETIOPATOGENÉZA •  ZÁPAL aktivácia mastocytov, makrofágov, eozinofilov, pomocných Th-lymfocytov => vytvárajú a uvoľňujú sa zápalové mediátory: histamín, leukotriény, prostaglandíny, bradykinín bronchokonstrikcia, hlienová sekrécia, exudácia plazmy a bronchiálna hyperreaktivita, prestavba DC  nedostatočná protizápalová liečba =>postupné deštrukčné zmeny fixovanie obštrukcie DC až emfyzematózne zmeny

6. SPÚŠŤAČE SYMPTÓMOV A EXACERBÁCIÍ • alergény • faktory znečistenia ovzdušia (včítane cigaretového dymu) • respiračné infekcie, najmä vírusové (RSV, rinovírusy, vírusy chrípky, chlamýdie) • fyzická záťaž a hyperventilácia (osmotickými dejmi) • zmeny počasia • potraviny a lieky (KAS, NSA, -blokátory) • emočný stres • gastroezofageálny reflux

7. KLINICKÉ PREJAVY AB • Dôraz na včasnú diagnózu • začína správnou analýzou symptómov • medzi ne patria: • dyspnoe • kašeľ • tieseň na hrudníku • piskoty

8. Klasifikácia astmy podľa klinických symptómov a funkcie pľúc: GINA 2002

10. GINA 2006

11. KLINICKÝ OBRAZ AB • závisí od štádia astmy • intermitentné záchvaty dýchavice expiračného typu, ich zhoršovanie v noci a nadránom • hvízdavé dýchanie: prerušované, výraznejšie pri výdychu • kašeľ: väčšinou neproduktívny, môže byť základným príznakom • úzkosť, tlak, zvieranie na hrudníku, pocit nedostatku vzduchu • tvorba spúta väčšinou malá, ak tak väzký hlien • prodromálne príznaky predchádzajúce záchvat: svrbenie pod bradou, nepríjemný pocit medzi lopatkami, pocit strachu, úzkosti • typické je vymiznutie príznakov po b-dilatanciách alebo protizápal. th., neúspech ATB th.

12. DIAGNOSTIKA • ZÁSADA:jednoduché vyšetrenia robené opakovane sú užitočnejšie než kompletné vyšetrenia robené jednorázovo alebo v dlhých intervaloch limitácia výdychového prietoku pri astme má variabilný charakter  nálezy môžu kolísať od úplne normálnych po absolútne patologické • Funkčná diagnostika • Alergologická diagnostika • Stanovovanie markerov zápalu

13. VYŠETRENIA PRI AB • SPIROMETRIA • BRONCHODILATA ČNÉ TESTY (BDT) • overuje sa ním stupeň reverzibility obštrukcie • BRONCHOPROVOKAČNÝ TEST (BKT) • BKT s histamínom, ACh, adenozínom, námahou, chladom... • negatívny BKT vylučuje dg. AB (absencia bronchiálnej hyperreaktivity...) • PEF variabilita výdychomerom(self monitoring) • ARTÉRIOVÉ KRVNÉ PLYNY(pri exacerbácii) • Stanovenie NO vo vydychovanom vzduchu(včasný marker astmatického zápalu) • VYŠETRENIE SPÚTA • eozínofily a ich pôsobky, Curshmannove špirály, Charcotove-Leydenove kryštály

14. SPIROMETRIA • Jednoduchá, reprodukovateľná • Poskytuje informácie o obmedzení prúdenia vzduchu • – FVC(úsilná vitálna kapacita) • FEV1(sek. vitálna kap.) • FEV3(úsilný výdychový prúd pri 50% výdychu) • FEV1/VC– Tiffaneauov index (FEV3/VC) • PEF (vrcholová prietoková rýchlosť v l/min)

15. DIFERENCIÁLNA DIAGNÓZA • chronická obštrukčná choroba pľúc • kardiálna astma u starších dospelých • vírusové bronchiolitídy u detí • hyperventilačný syndróm • fixné prekážky v dýchacích cestách (tumory, extramurálna kompresia, cudzie telesá) • difúzne intersticiálne pľúcne procesy • pneumotorax • choroby steny hrudníka (kyfoskolióza, neuromuskulárne choroby)

16. CHOCHP

17. CHOCHP Bronchiálna astma

18. Symptómy Pľúcne funkcie CH O CH P

19. Pľúcne funkcie Symptómy A S T M A

20. CIELE optimálnej kontroly AB • odstránenie alebo významné zmiernenie symptómov • prevencia exacerbácií • zachovanie pľúcnych funkcií čo najbližšie k fyziologickým hodnotám • udržanie normálnej fyzickej a životnej aktivity • absencia nežiadúcich účinkov liečby • prevencia ireverzibilnejbronchiálnej obštrukcie (remodelácia DDC) • predchádzanie úmrtnosti na astmu

21. TERAPIA AB • Nefarmakologická • edukácia pacientov • vyhýbanie sa rizikovým faktorom a spúšťačom • Farmakologická • P R O T I Z Á P A L O V Á • zmierňuje zápal a bronchiálnu hyperreaktivitu • pravidelné, dlhodobé užívanie • B R O N CH O D I L A T A Č N Á • odstraňuje príznaky z limitácie výdychového prietoku • záchranná liečba pri exacerbácii

22. Podávanie liekov pri AB • perorálne • parenterálne • Inhaláciou  • priamo na miesto pôsobenia • rýchly nástup účinku • maximum účinnosti • nižšie terapeutické dávky = minimalizácia rizika NÚ • limitácie zo strany pacienta (technika inhalácie, spolupráca...) • inspiračný odpor, ktorý treba prekonať

23. Inhalačné systémy • dávkovacie aerosóly (MDI – metered dose inhaler) • dávkovacie aerosóly s objemovými nadstavcami (MDI + Spacer, AeroChamber, Volumatic, Babyhaler....) • vdychom aktivované aerosólové inhalátory (Autohaler, EasiBreathe) • práškové aplikátory (DPI – dry powder inhalers: Turbuhaler, HandiHaler, Discus, Diskhaler...) • nebulizátory ultrazvukové, tryskové... (inhalačné roztoky)

24. Inhalačné systémy v súčasnosti

26. Dávkovacie aerosóly (MDI) – správna inhalačná technika 1) obsah nádobky pretrepať 2) držať kolmo 3) vydýchnuť 4) vložiť do úst, zovrieť pery okolo náustku 5) vstreknúť na začiatku pomalého nádychu 6) čo najhlbšie sa nadýchnuť 7) zadržať dych na 5 s. 8) vydýchnuť mimo inhalátora

27. Dávkovacie aerosóly s nadstavcami

28. TERAPIA AB A: K O N T R O L Ó R I – CONTROLLERS • preventívne lieky, kontrolujúce zápal • užívajú sa pravidelne,dlhodobo na udržanie kontroly  protizápalové lieky  dlho účinkujúce inhalačné bronchodilatanciá B: U V O Ľ Ň O V A Č E – RELIEVERS látky uvoľňujúce bronchospazmus  úľavové = rýchlo účinkujúce bronchodilatanciá C: I N É ANTIASTMATIKÁ • Monokonálna Ab proti IgE = omalizumab • ketotifén • Imunosupresíva (MTX, CysA...)

29. A: KONTROLÓRI = CONTROLLERS • inhalačné kortikoidyICS • dlhopôsobiace2-sympatomimetiká (long-acting betaagonists )LABA, (8-15h.) • antileukotriényLTRAs • antagonisty leukotriénových receptorov • inhibítory 5-lipooxygenázy • retardované metylxantíny • kromóny

30. B: UVOĽŇOVAČE = RELIEVERS • inhalačné krátkopôsobiace2-sympatomimetiká(short-acting betaagonists ) SABA (do 4-6 h.) • inhalačné anticholinergikákrátkopôsobiace • systémové kortikoidy p.o./i.v. („rescue“liečba)

31. INHALAČNÉ KORTIKOIDY ICS • najúčinnejšieprotizápalové antiastmatiká • na dlhodobé používanie pri všetkých formách AB • M.Ú.: 1.inhibícia transkripcie cytokínov protizápalový úč. 2.inhibícia uvoľňovania mediátorovzápalu 3. zníženie reaktivity DC 4. obmedzenie vazodilatácie antiedematózny úč. 5. zasahujú do syntézy eikozanoidov 6. tlmenie aktivácie adhezívnych molekúl 7.zvýšenie vnímavostiresp. ochrana 2 receptorov pred down-reguláciou pri dlhodobej liečbe 2 mimetikami

32. ICS • NÚL lokálne možno redukovať použitím nadstavca a vyplachovaním úst NaHCO3 • orofaryngeálna kandidóza • dysfónia   • zriedkavejšie iritácia na kašeľ • riziko systémových NÚL je , závisí od dávky,účinnosti a F-kinetiky steroidu • zápalv DC, bronchiálnu hyperreaktivitu a obštrukciuDC • riziko AE(akútna exacerbácia) a kontrolujú symptómyochorenia

33. ICS • beklometazón(Beclomet, Ecobec,...) • budezonid (Pulmicort) • flutikazón (Flixotide) • ciklezonid(Alvesco) – 1xdenne, minimum syst. NÚL, prodrug-aktivácia priamo v pľúcach, tá časť čo sa resorbuje je neaktívna => ↓ systémové úč. !!! • mometazón

34. Zásady liečby ICS 1. ICS treba nasadiť u každej novodg. AB 2. Liečbu je nevyhnutné zahájiť včas 3. Nasadzujeme útočné dávky ICS 4. Redukciu dávky až po dlhšej stabilizácii (6 mes.) – potom na minimálnu účinnú dávku 5. Ak nepostačujú ICS, pridávame ako lieky prvej voľby LABA, alternatívne antileukotriény (prvá voľba prídavnej terapie u detí mladších ako 5 rokov), metylxantíny, tablety β2- mimetík s pomalým uvoľňovaním 6. Dospelým pacientom podávame maximálne 200-800 mikrogramov BDP/deň a deťom 400 mikrogramov BDP/deň, potom by sa malo pokračovať s pridaním iných antiastmatík

35. ICS v liečbe AB – „exacerbations“ • najlepšie je pridať vysokú dávku ICS k udržiavacej pravidelnej liečbe ICS+LABA • pri ťažkej AE → systémové KS

36. Nežiaduce účinky systémovo podávaných kortikosteroidov • Zhoršenie priebehu infekcií alebo ľachší vznik novej infekcie • Pri dlhodobom podávaní môžu zvýšiť krvný tlak, spôsobiť zadržiavanie tekutín a solí v organizme (opuchy), vylučovanie vápnika a draslíka • Horšie a dlhšie hojenie rán, môžu spôsobiť kožný výsev a akné • Môžu zvýšiť hladinu cukru v krvi • Zvyšujú riziko perforácie GIT • Zvýšenie chuti do jedla a hmotnosti • Osteoporóza (↓ vstrebávanie vápnika, ↑ jeho vylučovanie) • Svalová bolesť, slabosť a kŕče (hlavne pri ↑ stratách draslíka, ↓ hladina vápnika v krvi) • Katarakta, zvýšený vnútroočný tlak, poškodenie očného nervu, očné infekcie • Podráždenosť, zmeny nálady a osobnosti, depresie, bolesti hlavy, závraty

38. ß2- SYMPATOMIMETIKÁ • M.Ú. = agonistické, aktivujúce pôsobenie na ß2 receptory sympatiku 1. Dlho pôsobiace ß2SM (long-acting betaagonists ) = LABA • Kontrolóry (controllers) – na dlhodobú, pravidelnú bronchodilatáciu 2. Krátko pôsobiace ß2SM (short-acting betaagonists ) = SABA • Uvolňovače(relievers) – na krátkodobé, akútne zvládnutie exacerbácie

39. β2 –sympatomimetká(LABA aj SABA) rýchlosť nástupu účinku záchranná liečba Rýchly nástup, krátke trvanie inhal. salbutamol, fenoterol Rýchly nástup, dlhé trvanie inhal. formoterol RÝCHLY udržiavacia liečba Pomalý nástup, krátke trvanie perorálny Salbutamol rtd. cps. Pomalý nástup, dlhé trvanie inhal. salmeterol POMALÝ trvanie účinku KRÁTKE DLHÉ SABA LABA

40. ß2- sympato MIMETIKÁ = SM Anti M -cholinergiká = PsL aktivujú sympatikus blokujú parasympatikus dilatujú bronchy dilatujú bronchy

41. Lokalizácia a receptorov cholinergných (parasympatických) adrenergných (sympatických)

42. LABA  najlepšie, rýchlo a intenzívne pôsobiace b-dilatans trvanie účinku >12 hodín M.Ú.:Bronchodilatácia cez β2 => relaxáciou hladkej svaloviny Zlepšujú mukociliárny klírens Znižujú vaskulárnu permeabilitu Modulujú uvoľňovanie mediátorov z mastocytov a bazofilov Poskytujú dlhodobú ochranu pred bronchokonstrikciou Dĺžka tohto bronchodilatačného účinku pri dlhodobom pravidelnom podávaní klesá  prejav tolerancie pre down reguláciu β2 receptorov => zábrana = súčasné podávanie ICS LABA v dlhodobej terapii astmy nikdy nemožno podávať samostatne, bez ICS!

43. Molekulárny mechanizmus pozitívnej interakcie ICS a LABA Corticosteroid ß2-Agonist Anti-inflammatory effect Bronchodilatation ß2-Adrenoceptor Glucocorticoid receptor • Effect of corticosteroids on ß2-adrenoceptors • Effect of ß2-agonists on glucocorticoid receptors LABA: zlepšenie utilizácie KS a internalizácie GR do jadra (translokácia GR) ICS: prevencia desenzitizácie a znižovania expresie β2 receptora

44. LABA • formoterol (Foradil, Oxis, Formovent...) • salmeterol(Serevent) Monoterapia LABA: • ↓ efektivita LABA vs. ICS • zlepšenie spánku, ale bez efektu na pľúcne funkcie • vysadenie ICS a pridanie LABA pri perzistujúcej astme → strata kontroly • dobre kontrolovaný astmatik s perzistujúcou astmou na nízko dávkovanom ICS → nahradenie LABA→ strata kontroly (↑ eNo a Eo v spúte) • bez efektu na zápal v dýchacích cestách (biopsia)

45. FDA – LABA drug safety communication 2011 • In February 2010, the agency announced it was requiring manufacturers to revise their drug labels because of an increased risk of severe exacerbation of asthma symptoms, leading to hospitalizations, in pediatric and adult patients, as well as death in some patients using LABAs for the treatment of asthma.

46. FDA – LABA drug safety communication 2011 • The new recommendations in the updated labels state: • Use  of a LABA alone without use of a long-term asthma control medication, such as an inhaled corticosteroid, is contraindicated (absolutely advised against) in the treatment of asthma. • LABAs should not be used in patients whose asthma is adequately controlled on low or medium dose inhaled corticosteroids. • LABAs should only be used as additional therapy for patients with asthma who are currently taking but are not adequately controlled on a long-term asthma control medication, such as an inhaled corticosteroid. • Once asthma control is achieved and maintained, patients should be assessed at regular intervals and step down therapy should begin (e.g., discontinue LABA), if possible without loss of asthma control, and the patient should continue to be treated with a long-term asthma control medication, such as an inhaled corticosteroid. • Pediatric and adolescent patients who require the addition of a LABA to an inhaled corticosteroid should use a combination product containing both an inhaled corticosteroid and a LABA, to ensure adherence with both medications.

47. ANTILEUKOTRIÉNY • kontrolóry, na dlhodobú kontrolu symptómov • antagonisti receptorov leukotriénov 1 (CysLT1) •  montelukast, zafirlukast • inhibítory 5-lipooxygenázy • zileuton • podávajú sa perorálne • MÚ: - dopĺňajú protizápalový účinok ICS - redukujú tkanivovú eozínofíliu - mierny bronchodilatačný  úč. - bronchoprotektívny efekt

48. ANTILEUKOTRIÉNY • postavenie v terapii AB – stále nejasné • sú menej účinné než nízke dávky ICS • ako prídavné lieky (v kombinácii s ICS) redukujú potrebu dávky steroidov pri ťažkej AB • opäť menej účinné než štandard ICS+LABA • výhodné – aspirínová astma, námahou indukovaná astma, „preschool wheezing“ •  compliance pri použití tabletovej formy

49. METYLXANTÍNY • kontrolóry, na dlhodobú kontrolu symptómov • Zlepšenie klinickej symptomatológie • bronchodilatácia - bez signif. nárastu FEV1/ zlepšenia funkčných pľúcnych parametrov  cez inhibíciufosfodiesterázy I. až IV. =>  cAMP • protizápalové, imunomodulačné účinky • pozitívne ovplyvňujú tzv. fenomén „kortikoidnej rezist.“ • NÚL.: cefalea, nauzea, zvracanie, tachykardia, palpitácie,  plazm. konc. (TDM)  arytmie, epileptické kŕče až smrť • potenciálna toxicita, profil NÚ  postavenie bronchodilatanciá tretej voľby

50. METYLXANTÍNY Dokázateľný prospech prinášajú len liekové formy zabezpečujúce dlhodobé pôsobenie s riadeným uvoľňovaním • s riadeným uvoľňovaním - p.o. • aminofylín, teofylín na denné užívanie vždy + ICS – toto menej účinné než ICS+LABA • s krátkodobým úč. - p.o., i.v. • aminofylín, etofylín