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CLASIFICACIÓN A- HIPERFENILALANINEMIAS - FENILCETONURIAS - TIROSINEMIAS - ALBINISMO

CLASIFICACIÓN A- HIPERFENILALANINEMIAS - FENILCETONURIAS - TIROSINEMIAS - ALBINISMO B- SISTEMAS DE TRANSPORTE ALTERADOS - CISTINURIA - HARTNUP - FANCONI C- ACIDEMIAS ORGANICAS - ALCAPTONURIA - DE CADENA RAMIFICADA - LÁCTICO ACIDEMIAS. DESÓRDENES DEL METABOLISMO DE TIROSINA

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CLASIFICACIÓN A- HIPERFENILALANINEMIAS - FENILCETONURIAS - TIROSINEMIAS - ALBINISMO

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  1. CLASIFICACIÓN A- HIPERFENILALANINEMIAS - FENILCETONURIAS - TIROSINEMIAS - ALBINISMO B- SISTEMAS DE TRANSPORTE ALTERADOS - CISTINURIA - HARTNUP - FANCONI C- ACIDEMIAS ORGANICAS - ALCAPTONURIA - DE CADENA RAMIFICADA - LÁCTICO ACIDEMIAS

  2. DESÓRDENES DEL METABOLISMO DE TIROSINA • PRECURSOR DE: • HORMONAS TIROIDEAS – CATECOLAMINAS – MELANINA • CLASIFICACIÓN • 1- TIROSINEMIA TIPO OREGON  • DEFIC. DE TIROSINA AMINOTRANSFERASA • 2- TIROSINEMIA HEREDITARIA  • NEONATAL • HEPATORENAL CONGÉNITA  DEFIC. DE P-OH-FENILPIRÚVICO OXIDASA • 3- TIROSINEMIA TRANSITORIA DEL RN

  3. 1- TIROSINEMIA TIPO OREGON • DEFIC. ENZIMÁTICA ABSOLUTA DE TAT CITOSÓLICA • COMPENSACIÓN POR AE MITOCONDRIAL • ORINA: P- OH FP, POR TRANSAMINACIÓN EN LA MITOCONDRIA • HIPERTIROSINURIA – HIPERTIROSINEMIA • RETARDO MENTAL - MICROCEFALIA • 2- TIROSINEMIA HEPATORENAL • DEFIC. ABS. DE P-OH FPOXIDASA • AGUDA O NEONATAL: • - PRIMEROS 6 MESES – SIN TRATAMIENTO MUERE • - VÓMITOS – DIARREA – HEMORRAGIAS – HEPATOMEGALIA • - HIPOGLUCEMIA – RAQUITISMO • FORMA CRÓNICA: • - SEVERA CIRROSIS Y NEFROPATÍA • - HIPERPLASIA DE ISLOTES DE LANGERHANS  HIPOGLUCEMIA

  4. ASPECTOS BIOQUÍMICOS • ORINA: TIROSINURIA, P-OH-FENILACÉTICO Y LÁCTICO • ALTERADA REABSORCIÓN TUBULAR  PROTEINURIA - GLUCOSURIA – HIPERFOSFATURIA – AAC. GENERALIZADA • DAÑO HEPÁTICO: HIPERMETIONINEMIA • PLASMA DEL RN: ALFA-FETOPROTEÍNA (DAÑO HEPATOCELULAR) Y P-OH-FP • DIAGNÓSTICO • ACTIV. DE P-OH-FP OXIDASA EN BIOPSIA HEPÁTICA • DETECCIÓN DE TIR Y SUS METAB. EN ORINA • LA EXCRECIÓN DE d - ALA • PBG EN ORINA PARA DESCARTAR PAI (FUERTES DOLORES ABDOMINALES) • DIAGNÓSTICO PRENATAL: DETER. DE FAH EN CULTIVO DE CÉLULAS DE LÍQUIDO ANMIÓTICO

  5. 3- TIROSINEMIA TRANSITORIA • FRECUENTE – INMADUREZ GESTACIONAL • PREMATUROS: 30% TIR • RN A TÉRMINO: 10% TIR • LETARGIA Y MOVIMIENTOS ERRÁTICOS • TRATAMIENTO: REDUCIR LA INGESTA PROTEICA A 2-3 G/KG/DÍA • CIRROSIS HEPÁTICA CON DISFUNCIÓN RENAL: • TIROSINEMIA HEREDITARIA (P-OH FP OXIDASA) • FRUCTOSURIA (F-1-P ALDOLASA) • GALACTOSEMIA (GAL-1-P-URIDIL TRANSFERASA) • RAQUITISMO POR DEFECTO TUBULAR

  6. ALCAPTONURIA • 1859: SE OBSERVA QUE LA ORINA DE LOS ENFERMOS SE PONIA OSCURA CUANDO SE DEJABA AL AIRE • SE LLAMA A LA SUSTANCIA : ALCAPTÓN (AVIDEZ POR EL OXÍGENO EN MEDIO ALCALINO) • Y FINALMENTE SE IDENTIFICA COMO 2,5-DI-OH FENILACÉTICO  ÁC. HOMOGENTÍSICO • LA ENZIMA DEFICIENTE ES : HOMOGENTÍSICO OXIDASA

  7. CUADRO CLÍNICO: • EN LA INFANCIA LOS PACIENTES SON ASINTOMÁTICOS • EL PIGMENTO OCRONÓTICO SE VA DEPOSITANDO EN FORMA INTRA Y EXTRACELULAR • APARECE ÁCIDO HOMOGENTÍSICO EN ORINA NO AUMENTA EN SANGRE PORQUE EL RIÑÓN LO EXCRETA  • MECANISMO DE DEFENSA  REQUIEREN AÑOS HASTA LA APARICIÓN DE OCRONOSISPIGMENTACIÓN DE CARTÍLAGOS, ESCLERÓTICA, CONJUNTIVA, CÓRNEA

  8. EL PIGMENTO ES UN POLÍMERO DEL ÁCIDO HOMGENTÍSICO • EN TEJIDO CONECTIVO PRODUCE ALTERACIONES  ARTRITIS OCRONÓTICA • CARTÍLAGOS AFECTADOS: TRAQUEALES, LARÍNGEOS, COSTALES, TENDONES, LIGAMENTOS. • EL PIGMENTO APARECE EN LA ZONA GENITAL Y AXILAR, ES MARRÓN Y MANCHA LA ROPA. • NO SE ELIMINAN OTROS AAC POR ORINA

  9. DIAGNÓSTICO 1- APARICIÓN DE COLOR OSCURO EN ORINA EN PRESENCIA DE ÁLCALIS, SE OSCURECE PRIMERO LA SUPERFICIE 2- CON RVO. DE BENEDICT EN ½ OH, VIRA NARANJA  MARRÓN 3- REDUCCIÓN DE MOLIBDATO 4- REACCIÓN CON Cl3Fe  ROJO PÚRPURA 5- COLORACIÓN NEGRA DE LA ORINA AL ADICIONAR NITRATO DE PLATA 6- CONFIRMACIÓN: CROMATOGRAFÍA EN CAPA FINA

  10. PRONÓSTICO: • LOS PACIENTES DESARROLLAN OCRONOSIS • SUFREN INVALIDEZ ENTRE LOS 50 – 70 AÑOS  CAMBIOS DEGENERATIVOS EN LAS ARTICULACIONES • TRATAMIENTO: • - NO HAY UNA VEZ ESTABLECIDA LA OCRONISIS • LA TERAPIA SE INCLINA A CORREGIR LA ARTRITIS • SE RESTRINGE FEN Y TIR DE LA DIETA Y SE ADM VIT C • ÁCIDO HOMOGENTÍSICO INHIBE LA ENZIMA LISIL-HIDROXILASA, QUE PARTICIPA EN EL METABOLISMO DEL COLÁGENO  EN PRESENCIA DE ASCORBATO NO HAY INHIBICIÓN

  11. ALBINISMO • GRUPO DE ENFERMEDADES QUE AFECTAN AL SISTEMA PIGMENTARIO DE MELANINA • CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: • FOTOFOBIA – NISTAGMUS – AGUDEZA VISUAL – AUSENCIA O MARCADA DE MELANINA EN PIEL, CABELLO Y OJOS • TRASTORNOS EN LA COAGULACIÓN Y SISTEMA DE MACRÓFAGOS  PROCESOS INFECCIOSOS, ALTERADA FUNCIÓN DE LISOSOMAS Y FAGOLISOSOMAS • SÍNTESIS DE MELANINA: • - MELANINA MELANOSOMAS MELANOCITOS  ASOCIADOS CON UN POOL DE 36 QUERATINOCITOS EPIDERMIS

  12. LA SÍNTESIS DE MELANINA COMIENZA A PARTIR DE TIR Y TIROSINASA EN EL PREMELANOSOMA • MELANOSOMA  SOLO CONTIENE MELANINA • EUMELANOSOMAS  COLOR MARRÓN Y NEGRO • FEOMELANOSOMAS  COLOR ROJO O AMARILLO • TIROSINASA  GLICOPROTEÍNA Cu DEPENDIENTE – DOPA : COFACTOR DE LA REACCIÓN DE MELANOGÉNESIS • LAS ALTERACIONES EN LA SÍNTESIS DE MELANINA PUEDEN SER: • A NIVEL DE TIROSINASA • POST- TIROSINASA

  13. EL PIGMENTO DE LA PIEL HUMANA TIENE 2 COMPONENTES: • 1- COLOR CONSTITUTIVO  CANTIDAD DE PIGMENTO GENERADO POR UN PROGRAMA GENÉTICO EN AUSENCIA DE LUZ UV  INTERVIENEN 3 O 4 PARES DE GENES (BLANCO AL NEGRO) • 2- COLOR FACULTATIVO  INDUCIBLE POR LA LUZ UV, HORMONAS Y ALGUNAS ENFERMEDADES – ES REVERSIBLE, SIN INFLUENCIA GENÉTICA • COLOR DE LA PIEL  ORIGEN RACIAL DEL INDIVIDUO • TIPOS DE ALBINISMO: • OCULO- CUTÁNEO 10 FORMAS DESCRIPTAS  PIEL- OJOS- CABELLOS • OCULAR  4 FORMAS DESCRIPTAS – AFECTA SOLAMENTE OJOS

  14. ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO MANIFESTACIONES CLÍNICAS: AGUDEZA VISUAL – FOTOFOBIA –NISTAGMUS 1- TIROSINASA (-) 2- TIROSINASA (+) 3- SÍNDROME DE HERMANSKY- PUDLAK 4- SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI 5- SÍNDROME DE CROSS 6- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO MARRÓN 7- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO BERMEJO 8- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO AD 9- ALBINISMO NEGRO SENSONEURAL 10- ALBINISMO MUTANTE AMARILLO

  15. TIROSINASA (-) • FORMA CLÁSICA – AUSENCIA COMPLETA DE PIGMENTO • MELANOCITOS CON MELANOSOMAS NO PIGMENTADOS • NO HAY SÍNTESIS DE TIROSINASA • LOS NIVELES SÉRICOS DE TIR, CU, Y HME SON NORMALES • CABELLO BLANCO NIEVE, PIEL ROSADA, OJOS ROSADOS • LOS BULBOS DE LOS PELOS, COMO FUENTE DE ENZIMA, INCUBADOS CON L-TIR, NO FORMAN PIGMENTO

  16. TIROSINASA (+) • PIEL Y OJOS AFECTADOS • EXISTE ALGO DE PIGMENTO VISIBLE: PELO BLANCO O AMARILLO TOSTADO • BULBO PILOSO INCUBADO CON TIR  DEPOSITA MELANINA • HAY SÍNTESIS DEL PIGMENTO PERO NO SE PUEDE LIBERAR • DEFECTO POST-TIROSINASA • DETERMINAR LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA • SÍNDROME DE HERMANSKY-PUDLAK • TIR (+), CON MÍNIMA FORMACIÓN DE PIGMENTO • HEMORRAGIAS GINGIVALES • PLAQUETAS SIN TROMBOXANO A2  AGREGACIÓN PLAQUETARIA

  17. SÍNDROME DE CHEDIAK- HIGASHI • TIR (+), DEFECTO 1° DESCONOCIDO – FATAL EN LA NIÑEZ • MACROMELANOSOMAS – MENOS PIGMENTO • CABELLO GRIS-METÁLICO • INFECCIONES Y NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS • LEUCOCITOS CON ENZIMAS LISOSOMALES  LA CÉLULA NO PUEDE ELIMINAR LOS MATERIALES FAGOCITADOS • ALBINISMO OCULAR • CLÁSICO – LIGADO A X • PIGMENTO DEL IRIS – NISTAGMUS – FOTOFOBIA - MACROMELANOSOMAS

  18. AMINOACIDURIAS POR ALTERACIÓN DEL TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANA AMINOACIDURIAS RENALES SE HAN ESTABLECIDO 5 TIPOS DE SISTEMAS DE TRANSPORTE DE AMINOÁCIDOS ESPECÍFICOS DE GRUPO, A NIVEL DE RIÑÓN: 1- AAC. DICARBOXÍLICOS 2- AAC. DIBÁSICOS 3- AAC. ALIFÁTICOS Y AROMÁTICOS NEUTROS 4- IMINOÁCIDOS Y GLICINA 5- b- AMINOÁCIDOS ALGUNOS DE ESTOS MECANISMOS TB OPERAN EN INTESTINO

  19. CISTINURIA • AR • ALTERADO EL TRANSPORTE DE AAC. A NIVEL DEL EPITELIO INTESTINAL Y DEL TÚBULO RENAL • SE EXCRETAN POR ORINA  CIS – ORN – LIS – ARG • COMPARTEN EL MISMO SISTEMA DE TRANSPORTE • LOS NIVELES EN PLASMA SON NORMALES O BAJOS • NO HAY DEPÓSITO DE CIS EN TEJIDOS • PÉRDIDA DE LA CAPACIDAD REABSORTIVA DEL TÚBULO RENAL

  20. EXPERIMENTOS IN VITRO  DEMOSTRARON LA DIVERSIDAD DE PROTEÍNAS CARRIERS PARA “C- O- L - A” EN RIÑÓN • TRABAJANDO CON VESÍCULAS DE MEMBRANAS SE OBS EN EL BORDE EN CEPILLO  SISTEMAS DE TRANSPORTE DE AAC Na+ DPTES • EN LA MEMBRANA BASOLATERAL EL TRANSPORTE ES POR DIFUSIÓN FACILITADA

  21. SEGÚN EL SISTEMA DE TRANSPORTE ALTERADO, SON LAS DISTINTAS ANORMALIDADES: • TIPO I NO HAY TRANSPORTE DE O – L – A • TIPO II  NO SE ABSORBE NINGUNO DE LOS 4 AAC • TIPO III  NO SE ABSORBE CIS • EN INTESTINO LOS AAC QUE NO SE ABSORBEN SON UTILIZADOS POR LA FLORA INTESTINAL  L- O- A SON DESCARBOXILADOS POR LAS BACTERIAS Y PRODUCEN: •  DIAMINAS  CADAVERINA Y PUTRECINA • DE LA DEGRADACIÓN DE: • L  PIPERIDINA A  PIRROLIDINA • LA ABSORCIÓN DE L-CISTEÍNA ES NORMAL  DISTINTO MECANISMO DE TRANSPORTE

  22. PEQUEÑOS OLIGOPÉPTIDOS Y DIPÉPTIDOS SE ABSORBEN Y TRANSPORTAN NORMALMENTE EN ENFERMOS CISTINÚRICOS  USAN DISTINTOS SISTEMAS DE TRANSPORTE • ESTOS SUPLEN LA CARENCIA NUTRICIONAL OCASIONADA POR LA FALTA DE ABSORCIÓN DE AAC Y PROVEEN AAC ESENCIALES

  23. CUADRO CLÍNICO: • SI BIEN LOS 4 AAC SE EXCRETAN POR ORINA EN ELEVADA PROPORCIÓN EN PACIENTES HOMOCIGOTAS  CISTINA ES RESPONSABLE DEL CUADRO CLÍNICO  ES EL MENOS SOLUBLE  PRECIPITA FORMANDO CÁLCULOS URETRALES Y RENALES  OBSTRUCCIONES, INFECCIONES E INSUFICIENCIA RENAL  ASOCIACIÓN CON HIPERTENSIÓN • CUADRO MAS SEVERO EN EL HOMBRE  ANATOMÍA DEL TRACTO URINARIO • SI BIEN LA ENFERMEDAD SE MANIFIESTA EN EL 1° AÑO DE VIDA HACE PICO EN LA 2° O 3° DÉCADA • LOS CÁLCULOS SON RADIOOPACOS DEBIDO A LA DENSIDAD DE LOS GRUPOS SULFURO

  24. SOLUBILIDAD DE CISTINA EN FUNCIÓN DEL PH DE LA ORINA • CISTINA ES INSOLUBLE A PH 3- 5  CON LA ALCALINIZACIÓN SE SOLUBILIZA Y APARECE EN GRANDES CANTIDADES EN ORINA • DIAGNÓSTICO: • PRIMERA ORINA DE LA MAÑANA  MÁS CONCENTRADA • 1- OBS DEL SEDIMENTO URINARIO  CÁLCULOS, CRISTALES HEXAGONALES DE COLOR AMARILLO- MARRÓN • 2- TEST DEL NITROPRUSIATO DE SODIO • 3- CROMATOGRAFÍA EN CAPA FINA • LAS PIEDRAS SE FORMAN CON EXCRESIÓN DE CIS MAYOR DE 300MG/G DE CREATININA EN ORINA • NORMAL  75 A 125 MG/G DE CREATININA

  25. TRATAMIENTO 1- RESTRICCION DIETARIA  PARA DISMINUIR LA PRODUCCIÓN Y EXCRESIÓN DE ESTOS AAC 2- AUMENTAR LA SOLUBILIDAD DE CIS POR ALCALINIZACIÓN DE LA ORINA, ADMINISTRANDO BICARBONATO O CITRATO 3- AUMENTAR EL VOLUMEN DE ORINA, BEBIENDO HASTA 4 LTS. AGUA/DÍA PARA AUMENTAR LA DIURESIS 4- AUMENTAR LA EXCRESIÓN DE CIS POR EL USO DE D- PENICIL-AMINA (b,b – DIMETILCISTEÍNA) QUE FORMA UN DI SULFURO MEZCLA  CISTEÍNA- PENICILAMINA, MAS SOLUBLE  SE EXCRETA POR ORINA - ESTE TRATAMIENTO SI BIEN ES EFECTIVO, AL SER PROLONGADO CON EL TIEMPO PROVOCA PROTEINURIA Y SÍNDROME NEFRÓTICO

  26. DESÓRDEN DE HARTNUP • SISTEMA DE TRANSPORTE ALTERADO PARA  AAC NEUTROS, MONOAMINAS, MONOCARBOXÍLICOS EN INTESTINO Y TÚBULO RENAL  • AMINOACIDURIA MASIVA • SE EXCRETAN 5 A 20 VECES MAS  • ALA, SER, TREO, LEU, VAL, ISOLEU, TRIP • COMPARTEN EL MISMO SISTEMA DE REABSORCIÓN RENAL. • A NIVEL INTESTINAL NO SON REABSORBIDOS  ATAQUE BACTERIANO • LUEGO DE UNA DIETA RICA EN TRIP  SE EXCRETAN GRANDES CANTIDADES DE INDOLACÉTICO E INDICÁN ORINA Y HECES COLOR AMARILLENTAS • TRIP ES PRECURSOR DE NIACINA  SU PROVOCA ALTERACIONES DERMATOLÓGICAS Y SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS DEL TIPO PELAGRA

  27. DEFICIENCIA DE VIT C  ESCORBUTO DEFICIENCIA DE NIACINA  PELAGRA DEFICIENCIA DE TIAMINA  BERIBERI

  28. SE SUGIERE QUE EL DEFECTO A NIVEL INTESTINAL Y RENAL CONDUCE A: • FORMACIÓN DE PRODUCTOS DE DESCOMPOSICIÓN TÓXICOS PARA EL SNC • MENOR CANTIDAD DE NICOTINAMIDA  PELAGRA • MENOR DISPONIBILIDAD DE AAC ESENCIALES  MALNUTRICIÓN • MENOR DISPONIBILIDAD DE TRIP  SUSTRATO PARA LA SÍNTESIS DE SEROTONINA

  29. SÍNDROME DE FANCONI • HIPERAMINOACIDURIA GENERALIZADA  POR INHIBICIÓN DEL TRANSPORTE TUBULAR • SE OBSERVA: • - DISFUNCIÓN COMPLEJA DE LOS TÚBULOS PROXIMALES  MAYOR CLEARENCE RENAL DE : FOSFATO, BICARBONATO, GLU, ÁCIDO ÚRICO • - ALTERADA REABSORCIÓN DE Na+, Cl-, H2O Y CO3H  ALTERACIÓN EQUILIBRIO ELECTROLÍTICO • - DEFECTO METABÓLICO ÓSEO  RAQUITISMO EN NIÑOS Y OSTEOMALACIA EN ADULTOS • - HIPOCALCEMIA - HIPERPARATIROIDISMO ASOCIADOS • TERAPIA: • ADM DE VIT D  MEJORA EL CUADRO • RENAL  CORRIGE LA HIPOCALCEMIA

  30. RAQUITISMO EN NIÑOS Y OSTEOMALACIA EN ADULTOS

  31. ALTERACIÓN EN EL METABOLISMO DE LOS AAC DE CADENA RAMIFICADA • LOS AAC NEUTROS RAMIFICADOS: LEU, ISOLEU Y VAL (ESENCIALES, ALIFÁTICOS), SON CATABOLIZADOS POR MECANISMOS ANÁLOGOS: • 1- TRASAMINACIÓN • 2- DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA • 3- DESHIDROGENACIÓN • HAY DEFICIENCIA DE LA DESHIDROGENASA (COMPLEJO ENZIMÁTICO) • LOS ALFA-CETOÁCIDOS SE ACUMULAN EN SANGRE Y PASAN A ORINA  • OLOR CARACTERÍSTICO  ENFERMEDAD CON OLOR A JARABE DE ARCE • - EN SANGRE Y ORINA AUMENTA LA CONCENTRACIÓN DE LEU, ISOLEU Y VAL  POR REVERSIBILIDAD DE LA TRASAMINASA, ENZIMA MUY ACTIVA EN TEJIDOS EXTRAHEPÁTICOS

  32. ENFERMEDAD CON OLOR A JARABE DE ARCE

  33. CUADRO CLÍNICO • HETEROGENEIDAD CLÍNICA  5 FENOTIPOS POR ALELOS MUTANTES QUE OCUPAN EL MISMO LOCUS • -LA FORMA CLÁSICA  SEVERA CETOACIDOSIS EN LOS PRIMEROS DÍAS DE NACIDO, CON SIGNOS NEUROLÓGICOS  • CONVULSIONES – RIGIDEZ – VÓMITOS – RESPIRACIÓN IRREGULAR • EL ENFERMO NO TRATADO  COMA  MUERTE • INCIDENCIA 1:120000 • AR • TRATAMIENTO: • NO ES SENCILLO PORQUE INVOLUCRA 3 AAC ESENCIALES • DIETAS RICAS EN ESTOS AAC + PROTEÍNAS NATURALES PARA PROMOVER EL DESARROLLO • ADM TIAMINA QUE ESTABILIZA EL COMPLEJO ENZIMÁTICO

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