Nefropatia Diabética

1. Nefropatia Diabética Anderson Lopes Caio Veiga Raquel Lins

2. Introdução • Complicação crônica do diabete melito • Espessamento da membrana basal e aumento do volume mesangial relativo

3. Epidemiologia • Acomete cerca de 35% dos pacientes com DM tipo 1. • Nos pacientes com DM tipo 2, sua prevalência varia de 10 a 40%. • Principal causa de insuficiência renal crônica no ocidente. • A principal causa de ingresso em programas de diálise em países desenvolvidos.

4. Causas de Insuficiência RenalBrasil - SBN,2008

5. ESTÁGIOS ECURSO CLÍNICO DA ND • Definido pela excreção urinária de albumina • Fase de nefropatiaincipiente - microalbuminuria • Fase de nefropatia clínica – proteinúriaou macroalbuminúria. • Fase de insuficiência renal terminal - azotemia

6. ESTÁGIOS ECURSO CLÍNICO DA ND • Fase de nefropatia incipiente • EUA 20-200 g/min, definidos como microalbuminúria. • A função renal medida pela taxa de filtração glomerular (TFG) usualmente se mantém estável nos pacientes microalbuminúricos • Os níveis pressóricos estão aumentados • Presença de alterações histopatológicas renais, como espessamento da membrana basal glomerular e aumento do volume do mesângio. • Progressão da EUA está associado a fatores como o mau controle glicêmico, os níveis tensionais elevados, dislipidemia e o hábito de fumar

7. ESTÁGIOS ECURSO CLÍNICO DA ND • Fase de nefropatia clínica • É definida por uma EUA 200 g/min ou proteinúria de 24 horas 500 mg • Redução da Função Renal • DM tipo 1 - redução nos valores de TFG da ordem de 1 ml/min/mês • DM tipo 2 - 0,5 ml/min/mês

8. ESTÁGIOS ECURSO CLÍNICO DA ND • Fase de insuficiência renal terminal • Perda da Função renal • Azotemia – Sinais e Sintomas uremicos • Tratamento transplante ou dialiase

9. ESTÁGIOS ECURSO CLÍNICO DA ND

10. Fatores de risco e patogênese • Genéticos + não genéticos  ND • Não - genéticos - mau controle glicêmico e pressórico, hipercolesterolemia - tabagismo, fatores alimentares e fatores hemodinâmicos (hiperfiltração) [?]

11. Fatores de risco e patogênese NÃO – GENÉTICOS • HIPERGLICEMIA (gênese) • Glicação não-enzimática  alterações nos componentes da matriz  oclusão glomerular • Alteração na via dos polióis: () GLICOSE  () SORBITOL • Estresse hiperosmótico  dano celular

12. Fatores de risco e patogênese NÃO – GENÉTICOS • HAS (fator de risco e progressão) • () Pressão arterial inicial  () EUA (índios pimas) • Tratamento da HAS  prevenção das complicações microvasculares

13. Fatores de risco e patogênese GENÉTICOS • ND  proporção de pacientes com DM • Análise da predisposição  ND • Estudos epidemiológicos • Hiperglicemia → indivíduos susceptíveis → ND (15 a 20 anos – início do DM) • Famílias • Irmãos: risco de um irmão diabético, desenvolver ND na presença ou não de ND no paciente em estudo (caso índice)

14. Fatores de risco e patogênese • Caso índice com ND → 3X risco de ND-irmão. • DM1 e DM2

15. Fatores de risco e patogênese GENÉTICOS • Análise da predisposição  ND • Genoma widescan (rastreamento do genoma) • Regiões cromossômicas relacionadas com a ND – genes de efeitos moderados ou maiores • 2 estudos publicados • Índios pimas – Arizona (EUA) – DM2 • Braço longo do cromossomo 7 • DM1 – braço longo do cromossomo 3 • Isolamento de genes – sem sucesso

16. Fatores de risco e patogênese Incidência de diabetes entre os índios Pima: interação gene-ambiente

17. Fatores de risco e patogênese GENÉTICOS • Predisposição para HAS → ND • ↑ níveis pressóricos nos pais de pacientes DM1 com ND • História familiar ↑ de cardiopatia isquêmica • ↑ pressão arterial e EUA – DM1 normoalbuminúricos → microalbuminúria • ↑ atividade do sistema de contratransporte ertitrocitário de sódio-lítio (geneticamente determinado – associado à HAS essencial)

18. Fatores de risco e patogênese OUTROS FATORES • Alimentares • Pacientes DM1 – consumo protéico ↓20% → ↓níveis de albuminúria • ↑ ingestão de proteína de peixe → ↓risco de ND – DM1 • ↑TFG (diabético –30% a mais) • DM1 – 25% de hiperfiltração • DM2 – 20 a 40% de hiperfiltração • HIPERFILTRAÇÃO → dano direto à parede capilar/↑de macromoléculas-mesângio → GLOMERULOESCLEROSE (fechamento capilar glomerular) • Observação de diabéticos com rim único

19. Fatores de risco e patogênese OUTROS FATORES • ↑ níveis de albuminúria – normoalbuminúria • Prospectivo(10 anos) – risco 29 x maior, pacientes DM2, com EUA acima de 10μg/min. • Albuminúria abaixo de 20μg/min – valor preditivo de doença renal futura • Tratamento intensivo de fatores associados (mau controle glicêmico, pressórico e lipídico)

20. Detecção Precoce da ND Marcia Murussi, Nádia Murussi,Nicole Campagnolo, Sandra Pinho Silveiro Arq Bras Endrocrinol Metab 2008;52/3 Recebido em 25/07/2007 Aceito em 17/12/2007

21. Introdução • Aumento da prevalência DM em proporções epidêmicas. • ND é uma complicação crônica microvascular. • Principal causa de IRT. • Associação entre ND aumento da taxa de mortalidade (DCV).

22. Objetivo • Analisar as recomendações atuais para o diagnóstico precoce da ND, reconsiderando os valores dos pontos de corte da EUA e da TGF. • Avaliação das perspectivas futuras de medidas substitutas desses parâmetros, incluindo a medida da EUA não-imunorreativa e a medida de cistatina C na avaliação da função renal.

23. Objetivo • Comentar observações de que a análise do proteoma pode vir a identificar um perfil de risco para doença renal.

24. Metodologia • Seleção das referências realizada a partir de pesquisa no PubMed. • Palavras chaves: ND, EUA, TGF, micro e macroalbuminúrias, cistatina C, proteoma. • Período Janeiro 1982 a Julho de 2007

25. Diagnóstico de ND • ND é dividida em estágios evolutivos de acordo com a EUA. • Vários fatores pode interferir na medida da EUA (mau controle glicêmico, ITU, exercício físico intenso, HAS não controlada etc).

26. Diagnóstico de ND • Pacientes com DM1: • 5 anos após o diagnóstico • antes quando persistentemente descompensados • adolescência • Pacientes com DM2: • logo após o diagnóstico

27. Diagnóstico de ND • A medida da EUA é realizada em amostra casual de urina e sua elevação deve ser confirmada em pelo menos 2 de 3 coletas, dentro de 3 a 6 meses de intervalo. • Embora da classificação dos estágios da ND ser feita com base na albuminúria. Evidências apontam a necessidade de revisão desses conceitos.

28. Classificação da ND • Nefropatia incipiente: microalbuminúria • Albumina em amostra casual de urina (mg/l) • 17 a 174 • Albumuminúria em amostra albumina/creatinina (mg/g) • 30 a 299

29. EUA (Significado e pontos e corte) • Autores consideram a fase de micro albuminúria não um estágio da doença renal, mas um fator de risco para nefropatia clínica (macroalbuminúria) e DCV.

30. EUA (Significado e pontos e corte) • Microalbuminúria: • 20 microgramas/min ou 30mg/24h • Risco aumentado para progressão da ND: • > 30mg/24h • >30 microgramas/min • >15 microgramas/min

31. Medidas Substitutas • EUA não-imunorreativa: • Detectada pelo HPLC (Cromatografia) • Dosagem albumina total intacta (frações imunorreativas e não-imunorreativa) • Cistatina C (TGF): • Proteína não glicosilada de BPM • Pertence à família das cisteinoproteínases ( enzimas proteolíticas envolvidas e processos patológicos)

32. Medidas Substitutas • Cistatina C: • É livremente filtrada pela membrana glomerular, reabsorvida e metabolizada nos túbulos. • Biomarcadores (Proteoma): • Método que identifica proteínas urinárias associadas com o desenvolvimento da doença renal antes de se tornar clinicamente evidente ou diagnosticada pela EUA.

33. Medidas Substitutas • Biomarcadores (Proteoma): • Vem sendo utilizado para determinar o perfil de diferentes proteínas envolvidas tanto no estado normal quanto patológico dos tecidos. • Análise pode ser feita de várias formas: • 2-D DIGE (Eletroferese gel por diferenciação bidimensional) • Cromatografia

34. Medidas Substitutas • Biomarcadores (Proteoma): • Limitações: • Necessidade de um sistema de bioinformática para armazenamento e análise de dados. • Especialistas em genoma humano • Uso de modelos genéticos adequados • Emprego de protocolos de pesquisas padronizados.

35. Considerações Finais • Detecção de ND é a medida anual de EUA, realizada em amostras de urina casual. • Detectar os estágios da ND, microalbuminúria e macroalbuminúria. • ND confirmada com em 2 das 3 coletas, ao longo de seis meses.

36. Considerações Finais • Sendo feita no momento do diagnóstico no DM2 e após 5 anos DM1, ou antes, se o controle glicêmico não estiver adequado, ou na adolescência. • Avaliação da TGF mesmo na presença de normoalbuminúria, por meio da equação MDRD.

37. Perspectivas Futuras • Diminuição do ponto de corte de “normalidade” da albuminúria adotado. • Validação do método de HPLC para medir a EUA com fração não imunorreativa. • Substituição da cistatina C como marcador endógeno para estimar TGF. • Definição de biomarcadores para identificação precoce dos pacientes em risco de desenvolver ND.

38. Tratamento • Controle glicêmico • Controle pressórico • Utilização preferencial de IECA/ARA II • Tratar dislipidemia • Estatinas • Interrupção do tabagismo • Redução da ingestão protéica (?)