Les sels en pharmacie gal nique

1. Les sels en pharmacie gal�nique Int�r�ts et limites Labarde Claire J�linek Marion

2. Introduction D�finition : compos� ionique neutre constitu� de cations et d�anions Liaisons non covalentes Exemples : sel de sodium, sel de bromure� Apr�s hydrolyse, le sel donne un compos� actif Il existe des sels d�acides, d�amines�

3. Plan La diversit� des sels en pharmacie gal�nique Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilit� du principe actif? Les sels : un plus grand choix dans les voies d�administration?

4. Plan La diversit� des sels en pharmacie gal�nique Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilit� du principe actif? Les sels : un plus grand choix dans les voies d�administration?

5. 1) Les sels min�raux Hydrosolubles Quelques sels: Chlorhydrate de propylamine (C3H7NH3+ , Cl-) Sel de sodium (Na+ , RCOO-) La formation : effets inductif et m�som�re Les principaux min�raux formant les sels : Cations : Na+, K+, Ca2+, Mg2+ Anions : Cl -

6. 2) Les sels organiques Peu � pas hydrosolubles Exemple : la proca�ne (amino-ester) Les principaux compos�s organiques formant les sels : Cations : pyridinium (C5H5NH+) Anions : ac�tate (CH3COO-)

7. 3) Autres Les sels liposolubles Exemples : st�arates (monoacide) Les sels monoatomiques (secondaires) F- Les sels polyatomiques (secondaires) SO42-

8. Remarque Lors de fabrication de sels � partir d�une base faible ou d�un acide faible, la solution risque de pr�senter respectivement une forte acidit� ou une forte alcalinit� R1R2R3 � NH+ -Cl R1R2R3 � N + H+ + Cl- R � COO-+Na + H2O R � COOH + Na+ + OH-

9. Plan La diversit� des sels en pharmacie gal�nique Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilit� du principe actif? Les sels : un plus grand choix dans les voies d�administration?

10. 1) Cas de la voie intra-musculaire Le muscle Milieu aqueux Tissu restreint Activit� musculaire Le tissu sous-cutan� Muscle, collag�ne� M�mes caract�ristiques

11. 1) Cas de la voie intra-musculaire Solution aqueuse / suspension aqueuse Solution aqueuse : solubilit� �lev�e, passage du contenu de l�injection au tissu facile Effet rapide Suspension aqueuse : solubilit� faible, passage du contenu de l�injection au tissu lente Effet retard Choix du sel en fonction de l�effet recherch� Exemple : p�nicilline G (antibiotique)

14. 1) Cas de la voie intramusculaire Solution-suspension aqueuse / solution-suspension huileuse Solution ou suspension huileuse : solubilit� faible, passage de la goutte d�injection au tissu tr�s lente Effet retard Solution aqueuse : solubilit� �lev�e, passage du contenu de l�injection au tissu facile Effet rapide Exemple de la p�nicilline G proca�ne Suspension aqueuse efficace 12 heures Suspension huileuse ( + monost�arate) efficace 2 � 3 jours

15. Cons�quences Cas d�un principe actif liposoluble au temps de � vie long Choix posologique d�un sel en solution aqueuse pour un effet plus rapide Cas d�un principe actif hydrosoluble au temps de � vie court Choix posologique d�un sel en suspension aqueuse ou d�un sel liposoluble en suspension huileuse pour un effet plus �tal�

16. Remarque Les suspensions (aqueuses ou huileuses) IM ou SC : Douloureuses R�actions inflammatoires

17. 2) Cas de la voie intraveineuse Syst�me aqueux : solubilisation des compos�s hydrosolubles meilleure donc action a priori plus rapide ? Utilisation de sels hydrosolubles pour les compos�s liposolubles Exemple : la morphine Alcalo�de : liposoluble Effet recherch� : analg�sique rapide Sels hydrosolubles : chlorhydrates, sulfates

18. Remarque Voie d�absorption tr�s rapide : diff�rence dans la vitesse d�absorption tr�s faible Volume du compartiment cons�quent : solubilisation des compos�s liposolubles et hydrosolubles quasi identique

19. 3) Cas de la voie orale 2 sites d�absorption : Estomac : compos�s neutres et acides non ionis�s � pH acide Intestin : la majorit� des compos�s (suffisamment liposolubles pour passer les membranes et hydrosolubles pour �tre solubilis�s) Vitesse d�absorption : Estomac : surface faible (1m�), irrigation faible Absorption lente Intestin : surface �lev�e (200 � 300m�), irrigation importante Absorption rapide

20. 3) Cas de la voie orale Exemple : n�cessit� d�une absorption 100% intestinale Sel gastro-r�sistant Acide valpro�que (anti-convulsant, anti-�pileptique) : valproate de Na P�nicilline G : p�nicilline G proca�ne

21. Remarque Sel inutile pour les acides faibles Forme non-ionis�e pr�valente dans l�estomac Sel facilement hydrolys� dans l�estomac R � COO- +Na + H+ R � COOH + Na+

22. Remarque Seul le principe actif traverse la membrane : le sel est trop gros pour �tre absorb� On ne peut pas jouer sur l��quilibre des formes ionis�es et non ionis�es pour favoriser l�absorption On ne peut utiliser des sels liposolubles pour franchir les barri�res physiologiques (h�mato-m�ning�e)

23. Plan La diversit� des sels en pharmacie gal�nique Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilit� du principe actif? Les sels : un plus grand choix dans les voies d�administration?

24. 1) Choix de la voie la plus pratique : la voie orale Cas de l��rythromycine (antibiotique) Inject�e par IV car cette base est d�grad�e par voie orale (monogastriques) D�gradation du macrocycle dans le milieu acide de l'estomac ? Contraignant et moins efficace Formation d�un sel organique (st�arate, lactobionate, �thylsuccinate�) : voie orale possible ? Facile � administrer et efficace ? Vendue sous forme d�adipate, stable par voie orale

25. 2) Optimisation de la voie orale M�lange au repas En g�n�ral : biodisponibilit� diminu�e Cas des substances apolaires non ionisables : peu solubles Vidange gastrique lente et apport en graisse (stimulation des sels biliaires) Cas des substances irritantes pour le tube digestif (AINS) Stimulation de la s�cr�tion gastrique et protection ? Utilisation de sels liposolubles pour m�langer au repas

26. 2) Optimisation de la voie orale M�lange � l�eau de boisson hors des repas A jeun : biodisponibilit� augment�e Utilisation de sels hydrosolubles Exemple de l�aspirine Acide ac�tylsalicylique peu polaire : peu soluble dans l�eau Ion ac�tylsalicylate polaire : soluble dans l�eau Forme hydrosoluble d'ac�tylsalicylate de lysine

27. 2) Optimisation de la voie orale Augmenter l�app�tence : Sels organiques liposolubles pour masquer le go�t. Exemple : anthelminthique n�matocide Pyrantyl + acide pamo�que Sels liposolubles non amers. Exemple : Chloramph�nicol (bact�riostatique) + palmitate

28. Remarque Tous les sels permettant une administration orale ne sont pas �quivalents Exemple de la p�nicilline G par voie orale PGNa : hydrosolubilit� de 25 mg/mL Risque de d�s�quilibre ionique (exc�s) PGK : hydrosolubilit� de 22 mg/mL Faiblement absorb� car hydrolyse acide dans l�estomac PG proca�ne : liposolubilit� de 4,5 mg/mL Pas d�hydrolyse dans l�estomac PG benzathine : liposolubilit� de 0,2 mg/mL Plus grosse part d�hydrolyse dans l�estomac

29. 3) Eviter une douleur � l�injection Cas d�acides fort ou bases fortes Action caustique : injection intra-musculaire impossible Sels sans causticit� (ni acide, ni base, ni oxydant) : injection intra-musculaire possible Utilisation de la causticit� d�une substance sans dommages � l�administration Sels � effet s�cr�toire Sels � effet purgatif Sels � effet diur�tique Sels de sodium, sels de potassium (acide tartrique, acide benzo�que, acide citrique)

30. Conclusion Diversit� des sels Grande importance des sels en gal�nique Souplesse d�utilisation Optimisation du principe actif en relation avec la voie d�administration Influence unique sur l�absorption Evite l�utilisation d�excipients (risques �ventuels)

31. Merci de votre attention!