Análisis de Seguridad y Farmacoepidemiología

1. Análisis de Seguridad y Farmacoepidemiología Marco Pavesi Senior Epidemiologist CIS Clinical Epidemiology Novartis Farmacéutica S.A.

2. Seguridad de los fármacos (?) “La mitad de los medicamentos actuales podrían tirarse por la ventana, si no fuese porque podrían ser comidos por los pájaros” (Martin H.Fisher, 1897-1962)

3. Seguridad y fármacos Información sobre seguridad de un fármaco en cada paso de su desarrollo: • Farmacología y toxicología preclínicas • Farmacología clínica (Fase I) • Exploración terapéutica (Fase II) • Confirmación terapéutica (Fase III) • Aprobación de comercialización • Vigilancia post-comercialización (Fase IV)

4. Seguridad y fármacos La información sobre seguridad de un fármaco permite: • Definir el perfil riesgo/beneficio del producto • Decidir dosificación e indicaciones del fármaco • Modificar los protocolos de los EECC de cada fase del desarrollo y plantear nuevos estudios según necesidad

5. Acontecimientos Adversos (AA)

6. Acontecimientos Adversos (AA) Las Normas de la Buena Práctica Médica/Clínica (ICH-GCP, 1.2) definen un AA como… “Cualquier signo (incluyendo hallazgos anormales de laboratorio), síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto que se relacione temporalmente con el uso de un medicamento, tenga relación o no con el mismo”

7. Acontecimientos Adversos (AA) Clasificación: AA Severidad Previsibilidad Gravedad Relación Relación con el producto Gravedad del AA Intensidad del AA Descrita antes Previsto o imprevisto Grave/serio o no grave/serio Relacionado o no relacionado Leve, moderado o severo

8. Reacciones Adversas (RAM) Un AA puede definirse como una Reacción Adversa a un Medicamento (RAM) si existe una posibilidad razonable de que esté en relación con el producto AA RAM

9. AA y RAM: análisis en un EC • Análisis únicamente descriptivo, no inferencial (un p-value no tendría ningún sentido) • Tablas-resumen de “n” y % de AA por tratamientos, “body system”, gravedad, intensidad y relación con el fármaco (según número de pacientes y episodios) • Listados de TODOS los AA y sus características por paciente

10. En las fases clínicas del desarrollo la información es limitada: Limitaciones de los EECC • En los EECC, todo es… …limitado: < 2000 pacientes expuestos antes de la aprobación …sencillo: para simplificar la evaluación de eficacia, se excluyen pacientes con condiciones complicadas o que reciban otras medicaciones …acotado: ej. sin ancianos ni niños …corto: un EC de Fase III puede durar 1 año. Difícilmente se podrán detectar casos de cáncer

11. Tamaño de un EC necesario para detectar un AA Farmacoepidemiología

12. Momento probable de detección de un AA Aumento de la probabilidad de detección aprobación Evaluación pre-registro Evaluación post-marketing Fase 2 3 años, pacientes elegidos Fase 1 3 años, voluntarios sanos Fase 3 4 años, pacientes multicént. Fase IV-A 2 años, experiencia población limitada. Fase IV-B 8 años, uso rutinario en pobl. gral. Fase IV-C >10 años, efectos crónicos/ acum. de dosis Efectos adversos esperados Experiencia de Toxicidad/sobredosis Toxicidad limitada de los estudios “búsqueda de dosis” AA inesperados Alergia o hipersensibilidad Cáncer, otras enferm.crónicas Sucesos idiosincrásicos

13. Farmacoepidemiología Tamaño de la población de estudios post-comercialización

14. Farmacoepidemiología

15. Farmacoepidemiología Todo es relativo... AMIGO: “Hombre ¡cuánto tiempo sin verte! ¿Qué tal te va? Todo bien?” EPIDEMIÓLOGO: “¿Comparado con quién?”

16. Farmacoepidemiología Medicamentos RAM Pacientes Estilos de vida

17. Farmacoepidemiología Declaración de intenciones... FARMACOLOGÍA + EPIDEMIOLOGÍA Reducir la incidencia y prevalencia de enfermedades a través de la intervención bioquímica Estudiar los factores de riesgo de “enfermedades” en la “población”

18. Farmacoepidemiología Algunas preguntas típicas... • Se observa un número “elevado” de RAMs de un cierto tipo. ¿Es más de lo esperable ? ¿Se debe al tratamiento o a algunas características de la población? • ¿Cuál es la seguridad y/o eficacia de una clase de fármacos en una población específica? (por edad, sexo, clase socio-económica) • ¿Cuál es el riesgo/beneficio de una cierta indicación?

19. Estudios en Farmacoepidemiología • Evaluación del perfil de seguridad en los ensayos clínicos (pooled analyses, meta-analyses) • Estudios post marketing • Estudios epidemiológicos con bases de datos poblacionales (diseños caso-control; cohorte; caso-cohorte; caso-crossover; etc…)

20. Fármaco-Epidemiología(los instrumentos)

21. Tipos de estudios en investigación clínica

22. Estudios de cohortes Enfermos COHORTE expuesta No Enfermos seguimiento Enfermos COHORTE no expuesta No Enfermos

23. Estudios de cohortes: ventajas La exposición se determina antes del inicio de la enfermedad: -> menos sesgos en el estudio del desarrollo de la enfermedad -> establecimiento de secuencia temporal • Permiten estudiar la evolución natural de la enfermedad • Se pueden examinar diferentes efectos (enfermedades) de una misma exposición • Permiten la estimación directa de las tasas de incidencia y del riesgo.

24. Estudios de cohortes: limitaciones • Poco útiles para enfermedades infrecuentes o de evolución lenta. • Coste elevado (número de individuos) • El tiempo de seguimiento requerido puede ser muy (demasiado) largo. • Los cambios en el tiempo pueden afectar a la clasificación de exposición y enfermedad. • Las pérdidas de seguimiento pueden introducir un sesgo de selección.

25. Estudios de casos y controles Expuestos CASOS No expuestos Seguimiento retrospectivo Expuestos CONTROLES No expuestos

26. Estudios de casos-controles: ventajas • Permiten estudiar enfermedades poco frecuentes. • Útiles para investigar enfermedades con tiempo de latencia muy largo. • El tiempo de realización del estudio es corto en comparación con los estudios de cohortes • Son de bajo coste • Son relativamente sencillos. • El número de individuos necesario es bajo • Se pueden investigar varios factores de riesgo de una enfermedad (multicausalidad)

27. Estudios de casos-controles: limitaciones • No hay un seguimiento prospectivo (no siguen la historia natural de la enfermedad) • No se puede investigar más de una enfermedad a la vez. • No permiten cálculos directos de incidencia o riesgo. • No conviene realizarlos cuando el diagnóstico de la enfermedad no esta claro • Se pueden producir sesgos que son difíciles de medir. • La selección del grupo de control puede ser complicada. • Para exposiciones raras son poco eficaces.

28. A B Incidencia acumulada en t0 -t2 = Bt2/ Ct0 Densidad de incidencia= Bt2/ persons-time in C C t0 t1 t2 Incidencia (i) Adapted from CG Victoria, Lancet 1993; 342: 97-99

29. Incidencia (ii) • La INCIDENCIA (de una enfermedad, de un AA, etc.) es la probabilidad de observar un caso nuevo de una enfermedad en la población de riesgo durante un período de tiempo. • Cuando es necesario tener en cuenta distintos períodos de seguimiento, la DENSIDAD DE INCIDENCIA se expresa en personas-tiempo. • I=0.0002 X año  cohorte seguida durante 1 año, tasa 2/10.000 • I=2/10.000 personas-año  se han seguido 10mil personas durante 1 año (o 20mil durante 6 meses), 2 han desarrollado la enfermedad

30. A B Prevalencia en t1= At1+Bt1/At1+Bt1+Ct1 C Prevalencia en t0 - t2 = At2+Bt2/ At1+Bt1+Ct1 t0 t1 t2 Prevalencia (i) Casos prevalentes = casos nuevos + casos que ya presentaban la enfermedad Adapted from CG Victoria, Lancet 1993; 342: 97-99

31. Prevalencia (ii) • La PREVALENCIA (de una enfermedad, de un AA, etc.) es la proporción de individuos de una población que tienen la enfermedad: • Su estimación se realiza en un punto del tiempo (estudio TRANSVERSAL). • Cuando se estima para un período de tiempo, el denominador corresponde al punto medio del período • P=0.0002  de 10mil personas evaluadas (NO SEGUIDAS, NI EXPUESTAS), 2 tienen la enfermedad en el momento del estudio.

32. Medidas de asociación • En muchos estudios, interesa conocer la intensidad de la asociación entre un factor de riesgo (o una intervención) y la enfermedad. • Las medidas de asociación más sencillas y comunes son el Riesgo Relativo (RR) y la Odds Ratio (o Razón de Odds, OR), que se estiman a partir de tablas de contingencia 2x2.

33. El Riesgo Relativo (RR) Enfermedad SI NO a b a+b c d c+d a+c b+d N SI Factor de exp. NO

34. El Riesgo Relativo (i): • Indica cuál es el incremento del riesgo de desarrollar la enfermedad en los sujetos (pacientes) expuesto al factor estudiado • Es una razón de incidencias • Tiene sentido solo en estudio longitudinales, prospectivos (cohortes de exposición) • No se puede estimar en estudios retrospectivos, de casos/controles

35. El Riesgo Relativo (ii): • El Riesgo Relativo (RR) para los expuestos es la razón entre la incidencia en los expuestos y la de los no expuestos (a una condición, tratamiento, etc.): • RR = Ie / I¬e • 0 < RR < ∞ • RR>1  Riesgo para la cohorte expuesta • RR<1  Efecto protector de la exposición • RR=1  Ningún efecto de la exposición

36. Estimación del Riesgo Relativo

37. La Odds Ratio (OR) Enfermedad SI NO a b a+b c d c+d a+c b+d N SI Factor de exp. NO

38. La Odds Ratio • Indica cuántas veces es más probable que ocurra el acontecimiento de interés en presencia del factor estudiado • Se utiliza principalmente en estudios retrospectivos (casos/controles) o transversales • Es una buena aproximación del RR SOLO cuando la prevalencia de la enfermedad (o del acontecimiento de interés) es baja (<10%)

39. Estimación de la Odds Ratio

40. Modelos multivariantes • La relación entre un conjunto de variables independientes (X1…Xn) y una variable dependiente (Y) se estima ajustando la ecuación matemática (MODELO) más apropiada. • La estrategia de modelización depende del tipo de modelo que se quiere ajustar: • MODELOS PREDICTIVOS • MODELOS EXPLICATIVOS

41. Modelos predictivos • Objetivo: obtener la mejor ecuación que nos permita PREDECIR Y dados X1…Xn • El interés principal se centra en Y y en la validez (extrapolabilidad a la población de referencia) de las predicciones • Selección del conjunto de factores (Xi) que más influyen sobre Y • Criterio principal: significación estadística • Ejemplo: ecuaciones predictivas del riesgo (probabilidad) de enfermedad coronaria a largo plazo (Framingham, ARIC, SCORE)

42. Modelos explicativos • Objetivo: cuantificar la relación entre uno (o más) Xi e Y, explicando los mecanismos de esta relación • El interés principal se centra en Xi y en la precisión (ajuste) de la estimación de su efecto sobre Y • Selección del conjunto de factores Zi que alteran o modulan el efecto de Xi sobre Y (Zi=factores de confusión/interacción) • Criterio principal: valoración del cambio que Zi introduce en la relación XiY • Ejemplo: estudio del efecto del género sobre la mortalidad a corto plazo después de un primer IAM (Marrugat et al. JAMA. 1998;280:1405-1409)

43. Factores de confusión • En primer lugar deben estar relacionados con el acontecimiento de interés. • Deben estar asociados con el factor de interés • No deben constituir un paso intermedio entre el factor de interés y el acontecimiento. En otras palabras, no deben ser “mecanismos de generación” de dicho acontecimiento.

44. EXPOSICIÓN (consumo de café) ENFERMEDAD (cardiopatía isquémica) Confusión: ejemplo del consumo de café y tabaco y cardiopatía isquémica. VARIABLE CONFUSORA (consumo de tabaco)

45. Interacciones • El riesgo asociado a cada uno de los estratos generados por la combinación de dos o más variables es (muy) diferente. • El factor de interacción MODULA el efecto del factor estudiado sobre la enfermedad.

46. Interacción entre dos factores (I) 20% 10% 7% Nivel 0 del factor A (sexo: p.ej. mujeres) Acontecimiento asociado a un factor A de interés (mortalitad p.ej.) Nivel 1 del factor A (sexo: hombres) Nivel 0 del factor B Nivel 1 del factor B (edad<65 p.ej.) (edad 65)

47. Interacción entre dos factores (II) 2 1 0,5 Nivel 0 del factor A (mujeres p.ej.) Riesgo de lacontecimiento asociado a un factor A de interés (mortalidad p.ej.) Nivel 1 del factor A (hombres p.e.x.) Nivel 0 del factor B Nivel 1 del factor B (eda<65 p.ej.) (edat 65 p.ej.)

48. EDAD * SEXO 0 0.5 1 2 12 OR OR ajustada de morir a 28 días de las mujeres en toda la muestra [ ] Mujeres ] [ Edad Tabaco IAM anterior Diabetes HTA Trombolisis Antecedentes IC EAP / SC [ ]

49. OR ajustada de morir a 28 días de las mujeres por grupo de edad  65 años < 65 años Crudo Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3 0 .5 1 2 3 4 5 6 OR 0 .2 .5 .8 1 1.5 2 OR Modelo 1: ajustado por comorbilidad, trombolisis y IAM anterior Modelo 2: modelo 1 + EAP/SC Modelo 3: modelo 2 + Antecendentes de insuficiencia cardiaca (970 pts)

50. Ajuste por potenciales confusores o interacciones (i) • En la estimación de una asociación hay que tener en cuenta los potenciales factores de confusión o de interacción • En los resultados de un estudio hay que dar cuenta de la estrategia empleada para comprobar la presencia de confusión y/o interacción del efecto de interés. • El uso de modelos estadísticos multivariantes no es condición suficiente de la validez de los resultados.