Pathofysiologie van Epilepsie

1. Pathofysiologie van Epilepsie Biomedische Wetenschappen - Neurowetenschappen 03.2013 Alfred Meurs Dienst Neurologie UZ Gent

2. inhibitie excitatie Epileptische aanval: “een transiënt voorkomen van tekens of symptomen ten gevolge van een abnormaal overmatige of synchrone neuronale activiteit in de hersenen” Fisher et al., Epilepsia 2005

3. ionen elektrisch neurotransmissie chemisch neurale netwerken organisatie excitatie vs. inhibitie

4. Voltage-afhankelijke ionkanalen in Epilepsie

5. voltage-geactiveerde ion kanalen neuron exciteerbaar - informatieverwerking potentiaalverschil over celmembraan schommelingen in membraanpotentiaal lokale potentialen: EPSP’s & IPSP’s actiepotentialen

6. 2 K+ 3 Na+ ATP concentratie gradiënt Na+ - EC concentratie gradiënt K+ - IC K+ Na+ elektrische gradiënt - IC negatief K+ RUSTPOTENTIAAL - 70 mV Gradiënten over het membraan van een neuron in rust

7. INPUT lokale potentialen – EPSP’s & IPSP’s

8. EPSP EPSP IPSP IPSP EPSP EPSP EPSP EPSP EPSP Ionen – elektrische overdracht van informatie binnen één neuron Membraanpotentiaal drempelpotentiaal -55mV -70mV Tijd

9. De actiepotentiaal & voltage-geactiveerde ionkanalen

10. EC refactaire periode voltage-geactiveerde Na+ kanalen gedesactiveerd geïnactiveerd + gedesactiveerd geïnactiveerd geactiveerd voltage-geactiveerde K+ kanalen gedesactiveerd gedesactiveerd geactiveerd geactiveerd IC Na+ EC EC IC EC IC K+ De actiepotentiaal – rol van voltage-afhankelijke ionkanalen

11. Rol van voltage-geactiveerde ionkanalen in epilepsie

12. Intracellulair correlaat van een interictale piek: “paroxysmal depolarising shift” Membraanpotentiaal interictale piek PDS Tijd

13. Voltage-geactiveerde Na+ kanalen – rol in epilepsie

14. mutatie mutatie  persisterende Na+ stroom Syndroom van Dravet (SMEI) GEFS+ Wallace et al., Nat Gen 1998 SCN1B (β1) rol in gating mutatie GEFS+ Voltage-geactiveerde Na+ kanalen – rol in epilepsie SCN1A (Nav1.1 - 1) porie van ionkanaal

15. aangrijpingspunt AED’s Na+ PHT, CBZ, LTG, OXC, TPM AED Tijd  refractaire periode Voltage-geactiveerde Na+ kanalen – rol in epilepsie

16. Kvx.x Kvx.x Kvx.x Kvx.x Voltage-geactiveerde K+ kanalen – rol in epilepsie EC IC K+

17. Kv7.2 Kv7.2 Kv7.3 Kv7.3 mutatie mutatie Benigne Familiale Neonatale Convulsies Voltage-geactiveerde K+ kanalen – rol in epilepsie KCNQ2 (Kv7.2) KCNQ3 (Kv7.3) M-type K+ kanalen repolarisatie na AP rustpotentiaal

18. aangrijpingspunt AED’s retigabine EC AED IC  neuronale excitabiliteit EC IC K+ Voltage-geactiveerde K+ kanalen – rol in epilepsie

19. Voltage-geactiveerde Ca2+ kanalen – schakel tussen actiepotentiaal & neurotransmissie

20.  neurotransmitter vrijstelling negatieve modulatie HVA VGCC’s lamotrigine, topiramaat, oxcarbazepine en felbamaat gabapentine, pregabaline ~ 2 subunit Voltage-geactiveerde Ca2+ kanalen – schakel tussen actiepotentiaal & neurotransmissie P/Q & N-type VGCC’s

21. Neurotransmissie In Epilepsie

22. Neurotransmissie – extracellulaire signaaloverdracht tussen neuronen synthese vesiculaire transporters stapeling in vesikels actiepotentiaal - VGCC - exocytose vrijstelling binden met receptor (pre-, post- of extrasynaptisch) transporters (neuronaal of gliaal) of enzymen reuptake en/of afbraak

23. Neurotransmissie – extracellulaire signaaloverdracht tussen neuronen NT ligand-geactiveerd ionkanaal (ionotrope receptor) G-protëine gekoppelde receptor (metabotrope receptor)

24. NMDA AMPA AMPA/kainaat NMDA Ca2+ Na+ Na+ EC IC trage EPSP Snelle EPSP

25. AMPA/kainaat NMDA Ca2+ Na+ Na+ EC IC domoic acid NMDA trage EPSP Snelle EPSP

26. felbamaat topiramaat AMPA/kainaat NMDA Ca2+ Na+ Na+ EC IC

27. fenobarbital valproaat topiramaat vigabatrin tiagabine IPSP GABAA Cl- neurosteroïde benzodiazepine GABA picrotoxine EC IC

28. mutatie  GABA-gemedieerde Cl- stroom dysinhibitie ~ picrotoxine 2 GEFS+ GABAA EC IC

29. ontwikkeling Cl- IPSP EPSP GABAA Cl- GABA EC KCC2 IC K+ Cl- Cl-

30. Glutamaat en GABA – epilepsie gedurende de ontwikkeling

31. Neuropeptiden in epilepsie Neuropeptide Y Somatostatin Galanin Angiotensin Dynorphin A CRF Substance P

32. Neurale Netwerken In Epilepsie

33. het thalamocorticale netwerk in absence epilepsie korte periodes van BWZ indaling 3 Hz piekgolfontladingen

34. T-type LVA VGCC’s Thalamocorticaal netwerk in slaap cortex waak = slaap = tonische activatie ritmische activatie thalamische relay neuronen nucleus reticularis thalami

35. Ca2+ - 70 mV T-type laag-voltage-geactiveerde Ca2+ kanalen GABA / IPSP - 90 mV - 70 mV - 50 mV

36. slaapspoelen GABA 3 Hz piekgolven GLU nucleus reticularis thalami thalamocorticale neuronen - 55 mV - 70 mV IPSP Cl- Ca2+ K+ Cl- T-type VGCC T-type VGCC

37. Thalamocorticaal netwerk in absence epilepsie

38. ethosuximide vigabatrin valproaat tiagabine waak + 3 Hz PG = verstoord BWZ Thalamocorticaal netwerk in absence epilepsie cortex waak = slaap = tonische activatie ritmische activatie thalamische relay neuronen nucleus reticularis thalami

39. netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie CPS +/- secundaire generalisatie hippocampale sclerose

40. Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen gyrus dentatus (korrelcellen) EC CA3 CA1 GLU GLU GLU GLU GABA GLU “basket cells” hilus (mossy cells)

41. GABA Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie hippocampale sclerose “mossy fibre sprouting” “dormant basket cell” inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen gyrus dentatus (korrelcellen) EC CA3 CA1 GLU GLU GLU GLU recurrent excitatoir circuit GLU “basket cells” “basket cells” hilus (mossy cells)

42. Subcorticale netwerken in epilepsie

43. substantia nigra pr colliculus superior midline thalamus GABA GLU GLU Subcorticale netwerken in epilepsie Nervus Vagus Stimulatie DBS

44. Dank U