Sustitución Nucleofílica

1. Sustitución Nucleofílica Dr. Carlos Antonio Rius Alonso Octubre 2007 Facultad de Química, UNAM

2. La sustitución nucleofílica consiste en reemplazar un grupo por otro Aquí se muestra la sustitución nucleofílica sobre un carbonilo y sobre un carbono saturado. Los mecanismos son totalmente diferentes.

3. Mecanismo de sustitución nucleofílica en el carbonilo Ocurre en varios pasos. 1.- Adición nucleofílica en el carbonilo. 2.- Trasferencia protrónica entre el oxígeno y el nitrógeno. 3.- Eliminación del ión cloruro. 4.- Pérdida del protón del oxígeno. 1 2 3 4

4. Sustitución nucleofílica en un carbono saturado El mecanismo dependiendo de varios factores puede ser Sustitución Nucleofílica Unimolecular (SN1) o Sustitución NucleofÍlica Bimolecular (SN2). 1.-El grupo saliente se va primero 2.-Ataca el nucleófilo 3.-El nucleófilo ataca al mismo tiempo que se va el grupo saliente. Mecanismo SN1 1 2 Mecanismo SN2 3

5. Veamos la sustitución de un OH por Br, en el primer caso tenemos un alcohol terciario y puede reaccionar fácilmente con HBr pero el alcohol primario reacciona muy lentamente, para hacerlo reaccionar necesitamos usar un reactivo diferente PBr3.Esto es una indicación que el mecanismo de reacción puede ser diferente en ambos casos

6. CARBOCATIONES ESTABLES Alcoholes que reaccionan rápidamente con HBr Alcohol terciario Alcohol alílico Alcohol bencílico Carbocationes estables

7. Mecanismo para la sustitución nucleofílica en carbón saturado SN1 Primer paso; formación del carbocatión Segundo paso; captura del carbocatión por el nucleófilo

8. Mediante bombardeo electrónico como en la espectrometría de masas se pueden formar y detectar carbocationes y tambien se puede saber su estabilidad Bombardeo con electrones Bombardeo con electrones

9. Carbocationes Carbocationes:Ionescarbenium e iones carbonium Propiedad Iones Carbenium Iones Carbonium Número de uniones a el C+ 3 5 Electrones en la última capa 6 8 Orbitales vacios si un orbital p no Deficiente de electrones si no ejemplo

10. Si analizamos los compuestos anteriormente mencionados que se obtenian por espectrometría de masas y daban cationes estables, encontramos que el primero el ion acilium la carga se delo- caliza entre el O y el C. y en el caso del compuesto con nitrógeno la carga se puede localizar sobre este, estabilizandolo Esta es una mejor representación al mostrar la forma real lineal del catión Esta es una mejor representación al mostrar la forma trigonal del catión nitrógeno

11. El compuesto aromático puede estabilizarse haciendo resonar la carga positiva en las posiciones 2 y 4 del anillo, al delocalizarse la carga positiva en varios átomos estabiliza al carbocatión. Sin embargo estos carbocationessiguien siendo muy reactivos, y no se pueden aislar ni medir su espectro de RMN

12. Si pudieramos tener una solución en la que no hubiera nucleófilos, pero si los carbocationes, estos no tenderían a reacciónar y se podría medir sus propiedades. El problema está en que para la formación del carbocatión siempre vamos a generar un anión y este será nucleofílico. El Prof. Olahpenso en este problema y lo resolvio generando aniónes muy impedidos estéricamente de tal forma que pudieran tener su carga negativa pero los grupos que lo rodean no les permitieran actuar como nucleófilos y encotró que podía haber varios compuestos como: Es importante el tener solventes que no sean nucleofílicos y para esto se Usa SO2 líquido a -70°C

13. Una de las técnicas de Olah para hacer carbocationes a partir de alcoholes consiste en tratar el alcohol con HF y SO2 como solvente a -70°C en presencia de pentafluoruro de antimonio, se forma el carbocatión y el Hexafluoruro de antimonio adquiere la carga negativa pero no actua como nucleófilo. Este tipo de carbocatión al ser estable se le puede medir sur RMN de carbono, los grupos metilos aparecen en 47.5 ppm lo cual quiere decir que están unidos a un carbono con carga positiva y el carbono con la carga positiva se va a 320.6ppm muy lejos de donde aparece el cabono de un alcohol.

14. Pudiendo generar carbocationes estables en soluciones podemos medir su espectro de IR y ver si existe una triple ligadura en el caso del ion acilium, el resultado es que si Análisis de IR del ión acilium y del monóxido de carbono

15. El espectro de RMN de los protones del ión oxonium presenta los grupos metilos a campo bajo y los metilenos como si fueran de una doble ligadura

16. Si hacemos la reacción de bromación del terbutanol en un tubo de RMN y seguimos la reacción con las señales de los protones, no detectamos el carbocatión, esto no quiere decir que no se forme, sino su formación es muy lenta pero una vez formado inmediatamente reacción con el Bromuro para dar compuesto bromado Primer etapa se forma el carbocatión Esta etapa es lenta 2ª etapa captura del carbocatión por el nucleófilo Esta etapa es rápida

17. ¿Como podemos obtener evidencias de los mecanismos SN1 y SN2? La mayoría de los trabajos se realizaron en Inglaterra en los años ´30 por Ingold y Hughes, gracias a ellos se establecieron las bases para los estudios cinéticos y elucidación de mecanismos de reacción. En la reacción de un alcohol primario con un ión hidróxido Esta se lleva en un solo paso y la velocidad de reacción está relacionada con la concentración de los dos reactivos Mecanismo SN2 de un bromuro primario y un ión hidróxido

18. Variación de la concentración de los reactivos en la velocidad de reacción Si mantenemos constante uno de los reactivos y variamos el segundo podemos ver que hay un cambio en la velocidad de reacción, mientras más reactivo esté presente, es más rapida la reacción. Si ahora mantenemos el segundo reactivo constante e incrementamos el primero y vemos un cambio en la velocidad de reacción, podremos decir que se trata de un mecanismo SN2

19. Si tenemos un haluro terciario el mecanismo irá por SN1 en dos etapas, una lenta (formación del carbocatión) y una rápida ( ataque del nucleófilo. Etapa 1 formación del carbocatión Etapa 2 reacción del carbocatión

20. Variación de la concentración de los reactivos en la velocidad de reacción Si mantenemos constante uno de los reactivos y variamos el segundo podemos ver que hay un cambio en la velocidad de reacción, mientras más reactivo esté presente, es más rápida la reacción. Si ahora mantenemos el segundo reactivo constante e incrementamos el primero y vemos que no hay cambio en la velocidad de reacción, podremos decir que se trata de un mecanismo SN1

21. Podemos escoger un reactivo que reaccione por SN1 o SN2 dependiendo de la fueza del nucleófilo , en la tabla siguiente ponemos la velocidad relativa de los 5 nucleófilos, podemos ver que los 3 primeros tienen la misma velocidad de reacción y los últmos dos tienen velocidades muy diferentes. Esto es debido a que los tres primeros van por SN1 y el paso determinante es la formación del carbocation y los dos últimos van por SN2 y la velo- cidad dependerá del ataque del nucleófilo. Nucleofilos AcO– Cl– PhO– HO– PhS– Velocidad 105 k/S 3.9 4.0 3.8 74 107 Paso determinante Mecanismo SN2 Paso determinante Mecanismo SN1 RÁPIDO

22. ESTRUCUTRA DE LOS CARBOCATIONES La estructura de los carbocationes es planar ya que de esta forma se reducen las repulsiones y se obtiene un orbital p vacio con menor energía que si esta hibridizado en sp3 Tetrahedral Planar Orbital sp3 vacio Orbital p vacio Correcta Menor repulsión De los electrones de unión Correcta Menor repulsión De los electrones de unión

23. Orbital sigma Orbital vacio p Hay una estabilización adicional donante de electrones del orbital sigma para el carbocation planar

24. El carbocation del metilo no tiene las uniones sigma de la unión C-C Para estabilizar el carbocatión mediante donación de electrones. No hay estabilización adicional donante de electrones del orbital sigma para el carbocation planar Hay una estabilización adicional donante de electrones del orbital sigma para el carbocation planar

25. Cuando tenemos un grupo saliente sobre un carbón cabeza de Puente que no puede tomar una conformación planar, su formación Implica una gran cantidad de energía adicional, por lo que no se forma. Este compuesto no reaccionaría por SN2 debido al impedimento estérico, y tampoco por SN1 debido a que no se puede formar el carbocatión planar. el carbocatión tendría que ser tetrahedral

26. El catión alílico se encuentra estabilizado por la doble ligadura y la carga positiva se encuentra distribuida a lo largo de los tres átomos, pero se encuentra en mayor densidad sobre los carbonos terminales, por lo que aquí es donde reaccionará Catión ciclohexadienilo Unión pi delocalizada

27. Representación de los orbitales moleculares Orbitales vacios de no Unión del catión alilo Orbitales llenos de Unión del catión alilo

28. Al hacer reaccionar ciclohexenol con HBr solo da un producto, debido a que el intermediario formado es simétrico y no importa donde ataque el nucleófilo, dará el mismo producto. Formación del mismo producto

29. Cuando tenemos un catión alílico no simétrico dará un catión que dependiendo donde sea atacado el producto obtenido será diferente, En este caso el mismo catión alílico se forma a partir de dos reactivos Diferentes.

30. La regioselectividad en el ataque va a estar dada por el impedimento estérico, se obtendrá mayor proporción del producto que presente el menor impedimento estérico.

31. El bromuro de prenilo que se utiliza como materia prima para la síntesis de terpenos se puede obtener a partir del alcohol terciario, a pesar que el catión terrciario es el más estable el nucleófilo ataca al carbono terminal, ya que la doble ligadura en realidad está delocalizada entre los 3 carbonos y el menos impedido estéricamente es el terminal.

32. El catión benzílico es tan estable como el alílico pero no presenta la ambigüedad en el ataque. alcohol primario Cloruro de tritilo

33. La piridina se usa como solvente en la reacción solo para atrapar el ión Cloruro formado para evitar que la reacción se vuelva ácida con el HCl formado Formación SN1 del etertritilo Paso determinante rapido rapido

34. Velocidad de solvólisis de cloruro de alquilos en etanol acuoso(1:1) a 44.6°C Compuesto velocidad relativa comentario Cloruro primario casi todo por SN2 Cloruro secundario ; puede ser SN1 pero no muy eficiente Cloruro secundario; muy eficiente por SN1 Cloruro alílico primario va por SN1 Catión alílico, es secundario en un extremo Catión alílico, es terciario en un extremo, compare con 2100 del un terciario simple Primario pero alílico y benzílico

35. Hay un tipo de carbocatión el que tiene un grupo donador de electrones En el mismo átomo donde está el grupo saliente . A pesar de que es Primario y pensaríamos en una reacción SN2, como es catión está estabilizado Por el grupo electrodonador, este catión es estable y va por SN1 Ion oxonium Ion carbenium

36. El Catión Metoximetil Este catión se puede dibujar de dos formas como el ion oxonium o como el carbenium primario Los iones carbenium primarios no se conocen en solución , menos como intermediarios aislables. La mejor comparación que podemos hacer es entre el catión isopropílico y el oxonium para ver su espectro de RMN en este segundo caso el CH2 aparece en 9.9 ppm en lugar de 13.0 ppm de un carbenium normal.

37. El primer paso en la hidrólisis de los acetales es similar si analizamos el mecanismo de reacción por el cual se produce. Un grupo alcoxi es remplazado por agua para dar un hemicetal. Hidrólisis de acetales, primer etapa

38. En el paso determinante de la reacción va por SN1 y se forma un ion Oxonium. Si comparamos este paso con la descomposición del cloroeter Veremos que es muy similar. Hidrólisis de acetales, el primer paso va por SN1

39. Es muy común hacer el siguiente error cuando se escribe el mecanismo de los acetales, protonando un alcoxi y después atacando con agua mediante una reacción SN2 y desplazando el alcoxi. La razón por la cual va por un mecanismo SN1 es que el grupo vecino metoxilo estabiliza tanto al carbocationque prefiere ir por este mecanismo.

40. Siempre que tengamos un grupo electronegativo en el mismo carbono del que está el grupo saliente el mecanismo será por SN1

41. Carbocationes estables como intermediarios en reacciones SN1 TIPO DE CATIÓN EJEMPLO 1 EJEMPLO 2 alquilo terciario(bueno) secundario(no tan bueno) Conjugado alílico bencílico Estabilizado por heteroátomo por oxígeno por nitrógeno

42. Reacciones SN2 • Las reacciones SN2 se realizan con grupos alquilos primarios esto se debe a dos factores, que el carbocatión primario es inestable y el nucleófilo puede acercarse muy fácilmente por la parte posterior al grupo saliente ya que los hidrógenos no presentar impedimento estérico. Nucleofilo ataca por la parte posterior

43. Una forma sencilla de formar éteres es tratando un haluro de alquilo con un alcóxido. Si el haluro de alquilo es un metilo , podemos estar seguros que va por SN2. Se requiere una base fuerte cono NaH para formar el alcóxido. Alcohol ión alcóxidoeter metílico

44. Cuando tenemos un fenol el NaOH es una base suficientemente fuerte y el fenóxido puede reaccionar con el sulfato de dimetilo (el éster dimetílico del ácido sulfúrico) . La reacción será SN2 si tenemos un nucléfilo eficiente ( en este caso el RO-) y un buen grupo saliente ( el anión sulfato) Sulfato de dimetilo El anión Sulfato es un Buen grupo saliente fenol Eter metílico

45. Diagrama energénico de la reacción SN2 Estado de transición Nivel energético mas Alto en el paso de la Reacción Reactivos: Nucleófilo + MeX Productos ME-Un + X-

46. Un estado de transición no es un intermediario, no se puede aislar puede regresarse a los reactivos o pasar a los productos. Las unión se están formando y rompiendo Reactivos Estado de transición Productos

47. Las líneas punteadas indican uniones parciales, en proceso de formación o en proceso de ruptura. La carga inicial del nuclófilo se reparte entre los dos grupos. El estado de transición se representa en corchetes cuadrados. Otra forma es viendo los orbitales involucrados. Lumo homounión sigma orbital p unión sigma nueva unión sigma formándose carbono rompiéndose

48. Si partimos de un compuesto que tiene un carbono asimétrico, mediante una reacción SN1 se obtendría una mezcla racémica, debido a que el Intermediario es un compuesto planar, y el ataque del nucleófilo puede ser por la parte superior o inferior, dando lugar a diferentes compuestos

49. Una forma de invertir la configuración de un centro asimétrico es introduciendo un grupo que pueda salir fácilmente y la reacción sea SN2, una forma de lograr esto es cambiando el alcohol por un derivado Tosilato, que debido a la presencia del azufre y dos oxígenos debilitan la unión C-O haciendo que esta pueda ser desplazada fácilmente por un nucleófilo

50. Al tener un grupo que puede salir facilmente un nucleófilo puede desplazarlo mediante e un mecanismo SN2 por lo que habrá una inversión de configuración. Secbutil acetato Opticamente activo Reacción SN2 DMF Dimetilformamida