A genética do câncer

1. A genética do câncer Lucas Monteiro Galotti de Souza Pedro Ribeiro Rafael Pegoraro

2. Patologias abordadas Mutação por Perda de função: - Recessiva (Retinoblastoma) - Dominante (Síndrome de Li-Fraumeni) Mutação por Ganho de função: (Genes que codificam a telomerase)

3. Introdução O câncer é uma doença genética, independentemente de ocorrer de forma esporádica ou hereditária, pois a carcinogênese sempre inicia com danos no DNA. A formação das neoplasias, ou seja, divisão celular sem controle, se dá pelo desequilíbrio entre a proliferação celular (ciclo celular) e a apoptose (morte celular programada). Esses eventos são regulados por uma grande quantidade de genes, que, ao sofrerem mutações, podem ter seus produtos expressos de maneira alterada, iniciando a formação de um tumor. Existem, basicamente, duas categorias de genes envolvidos nas formações neoplásicas: os oncogenes e os genes supressores tumorais

4. Proto-oncogenes: São genes que, caso possuem ganho de função ou sejam hiperexpressos (mutações ativadoras), podem vir a se tornar oncogenes e desencadear um processo de carcinogênese. Os oncognes possuem um caráter dominante na célula sendo necessário, portanto, a mutação em apenas um dos alelos.

5. Um caso de proto-oncogene são os genes que codificam a telomerase.

6. Telômero É uma sequência de DNA não codificante repetitiva (TTAGGG em humanos) presente no fim da cromatina e cuja função é de proteger o fim do cromossomo.

7. Durante a replicação do DNA parte do telômero é perdida na lagging strand devido à remoção do primer de RNA da ponta, o qual não é substituído por DNA devido a ausência de um extremidade 3’-OH (necessária para a síntese de DNA pela DNA polimerase I). Sendo assim, sempre que a célula passar pela fase S e for se dividir, o telômero diminuirá e a consequência disso é o limite de Hayflick. Outras consequências do encurtamento do telômero seria a senescência celular, a apoptose, o envelhecimento e o acúmulo de danos no genoma codificante da célula (o que pode resultar em outras muações)

8. Limite de Hayflick É o número de vezes que uma célula consegue se dividir antes que o encurtamento do telômero seja crítico a ponto de impedir novas divisões.

9. Telomerase Para regenerar os telômeros e permitir que a multiplicação celular continue existe a enzima telomerase. Essa enzima é uma ribonucleoproteína capaz de sintetizar a sequência repetitiva do telômero. A telomerase é uma trancriptase reversa acoplada a um RNA que servirá de molde para a sequência repetitiva do telômero. Ela é codificada pelos genes hTERT (codifica a transcriptase reversa da telomerase), hTERC (codifica o RNA da telomerase).

10. Vídeo ilustrativo

11. A telomerase é encontrada atuando geralmente em células tronco, células germinativas e em cânceres. A telomerase ativa é essencial para a imortalidade celular presente em tumores. Para que determinada célula se torne um câncer é necessário um acúmulo de mutações no genoma. Mais de 85% dos cânceres possuem a telomerase mutada gerando um ganho de função ou uma hiperexpressao dela, fazendo-a atuar mesmo quando desnecessário, permitindo, portanto, que a célula supere o limite de Hayflick e gere um tumor com células que se dividem de forma ilimitada, ou seja, imortais. Nos demais cânceres em que a telomerase não está ativa, a manutenção dos comprimentos dos telômeros é feita pelas vias ALT (Alternative Lengthening of Telomeres). Essas via ainda são pouco conhecidas mas com certeza estão relacionadas à múltiplas recombinações na região do telômero.

13. Terapia gênica para câncer com telomerase mutada (gif)

14. Genes supressores tumorais Também conhecidos como antioncogenes, atuam de maneira diferente dos oncogenes. As proteínas codificadas pelos genes supressores de tumor estão envolvidas na repressão do crescimento e divisão celular. Portanto, perda ou mutação nos antioncogenes pode levar ao crescimento descontrolado devido a remoção dos mecanismos que regulariam a divisão de maneira inibitória. Hoje existem dois modelos para explicar a carcinogênese envolvendo genes supressores tumorais: - HIPÓTESE DE KNUDSON (hipótese dos dois eventos) - MODELO DA HAPLOINSUFICIÊNCIA

15. Hipótese de Knudson (dois eventos) É a hipótese formulada pelo geneticista norte americano Alfred G. Knudson de que o câncer é o resultado de mutações acumuladas ao DNA de uma célula. Segunda essa hipótese, essas mutações devem provocar perda de função dos dois alelos. Elas têm caráter recessivo, uma vez que um único alelo mutado não é capaz de induzir uma neoplasia.

16. Hipótese de Knudson (dois eventos) Em tumores com herança familiar, uma mutação é herdada na linhagem germinativa e outra mutação, desta vez somática, é adquirida ao longo da vida. Segundo Knudson tumores podem ter dois tipos de origem: - hereditárias - esporádica

17. Hipótese de Knudson (dois eventos) Em tumores esporádicos, as duas mutações são somáticas e adquiridas ao longo da vida. Isto explica como alguns tipos de câncer podem ser tanto esporádicos quanto hereditários, como o câncer de mama e o retinoblastoma. Esta hipótese esclarece também como algumas doenças hereditárias não se manifestam em todos os indivíduos da família, uma vez que a segunda mutação ocorre ao acaso.

18. Retinoblastoma “O retinoblastoma é um tumor maligno que se desenvolve na retina. Assim como ocorre na catarata e no glaucoma congênitos, o sinal característico do retinoblastoma é a leucocoria, ou seja, um reflexo branco semelhante ao do olho do gato, quando um feixe de luz artificial ou de um flash incide através da pupila.”

19. Retinoblastoma Knudson, em seus estudos sobre retinoblastoma, observou que a idade de início desse tipo de câncer seguia cinética de segunda ordem, o que implicava que dois eventos genéticos independentes eram necessários. Ele verificou que o retinoblastoma hereditário ocorria em idade mais jovem do que a doença esporádica. Além disso, as crianças com retinoblastoma hereditário freqüentemente desenvolviam tumor em ambos os olhos, o que sugere uma predisposição subjacente.

20. Retinoblastoma Um dos genes supressores de tumor é o do retinoblastoma (Rb) que codifica para uma proteína que regula outras proteínas que por sua vez estão envolvidas com a transcrição do DNA. A perda da proteína Rb (pRb) por deleção ou mutação resultaria numa constante síntese de mRNA levando a um crescimento descontrolado e , portanto, perda na capacidade supressora.

21. Câncer de mama Trata-se de um outro tipo de câncer onde ocorre mutação num gene de supressão tumoral, onde o tumor pode ser tanto de origem esporádica quanto hereditária. “Com receio de câncer, Angelina Jolie faz cirurgia para retirar os seios” - PortalG1

22. Modelo da Haploinsuficiência Mutações dominantes por perda de função (haploinsuficiência) envolvem a mutação de apenas um alelo, que independe da funcionalidade de seu alelo par. Pelo fato de uma mutação em apenas um dos alelos provocar uma deficiência celular, a mutação apresenta uma maior frequêcia de casos de hereditariedade ao invés da influência ambiental. Dois tipos comuns de haploinsuficiência são a mutação em genes protetores (gatekeepers), ou seja , genes que regulam o ciclo celular e a mutação em genes de manutenção (caretakers), que reparam o DNA quando ele apresenta erros.

23. Haploinsuficiência do gene TP53 (Gatekeeper) Dentre as mutações desses genes , a do gene TP53 é a mais frequente. Trata-se de um gene cuja proteína codificada, p53, inibe o ciclo celular na fase G1 quando algum erro no genoma é percebido, podendo inclusive provocar a apoptose. Dentre os erros que promovem a atividade desse gene estão falta de nucleotídeos, hipóxia, mudanças no pH, proliferação anormal, danos no DNA e choque térmico. A mutação em um dos alelos do gene TP53 resulta na ineficiência da proteína p53. Dessa forma, outras modificações no DNA durante o ciclo celular serão propagadas às células flhas, podendo desencadear uma neoplasia. As diversas neoplasias que podem ser originadas pela inativação da p53 estão inseridas na sitomatologia denominada de Síndrome de Li-Fraumeni.

24. Haploinsuficiência do gene TP53 (Gatekeeper) Essa mutação pode ocorrer por diversas formas, incluindo agentes químicos, radiações ou agentes virais. Geralmente ocorrem deleções no TP53 por efeito de radiação e agentes químicos. Quanto aos agentes virais, um exemplo comum é o HPV (human papillomavirus), o qual codifica a proteína E6, que se liga à proteína p53 e inativa-a. Esse vírus codifica também a proteína E7, que se liga a uma outra proteína reguladora de ciclo celular, a pRb, provocando a perpetuação da divisão celular com o erro.

25. Haploinsuficiência do gene TP53 (Gatekeeper) A síndrome de Li-Fraumeni inclui câncer de mama, osteosarcomas, câncer cerebral, leucemias, carcinoma adrenocortical, entre outros. Sua incidência ocorre principalmente em pessoas mais jovens, sobretudo na infânci e na adolescência. Além disso, uma família com esse tipo de mutação pode transmitir o gene supressor, mas os descendentes adquirirem doenças diferentes das de seus genitores, já que o gene TP53 está relacionado a mais de um tipo de neoplasia.

26. Heredograma de uma família com mutação no gene TP53: o gene supressor tumoral é herdado, mas as doenças adquiridas são distintas.

27. Haploinsuficiência do gene TP53 (Gatekeeper) Além de deixar de desenvolver sua função, estudos demonstraram que algumas mutações no gene TP53 de ratos “knock-in” podem transformá-lo em um oncogene, ou seja, um gene que desenvolve funções que auxiliam o de senvolvimento do câncer.

28. Exemplo de câncer desenvolvido por mutação no gene TP53. A imagem mostra um carcinoma (câncer originado em um tecido epitelial) formado no epitélio do infundíbulo da tuba uterina. As setas evidenciam a ocorrência de uma metastase (migração das células tumorais para outros tecidos).

29. Referências http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804997000622 http://www.nature.com/onc/journal/v21/n5/full/1205122a.html http://www.nature.com/onc/journal/v21/n4/full/1205058a.html http://www.sciencemag.org/content/315/5820/1850 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0014482765902119 http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/O/Oncogenes.html http://genetica.ufcspa.edu.br/revisaogenecan.htm http://www.elsevierimages.com/image/33471.htm http://ghr.nlm.nih.gov/condition/li-fraumeni-syndrome