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TERAPIAS BIOLOGICAS EN ONCOLOGIA

TERAPIAS BIOLOGICAS EN ONCOLOGIA. DR JOSE LUIS AGUILAR PONCE INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA. Consideraciones Previas. 200 variedades de cáncer. 2a causa de mortalidad en el mundo occidental. La mayoria de la mortalidad es por pocos tipos cáncer.

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TERAPIAS BIOLOGICAS EN ONCOLOGIA

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  1. TERAPIAS BIOLOGICAS EN ONCOLOGIA DR JOSE LUIS AGUILAR PONCE INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA

  2. Consideraciones Previas • 200 variedades de cáncer. • 2a causa de mortalidad en el mundo occidental. • La mayoria de la mortalidad es por pocos tipos cáncer. • De 1991 a 1994 la mortalidad debida cáncer alcanzó una meseta. • 1500 americanos mueren diariamente por cáncer. • 3 de cada 4 familias americanas tendrán un familiara con cáncer

  3. Consideraciones Previas • 90% de los cánceres humanos son epiteliales(carcinomas). • La mayoria de los anteriores son epitelios de superficies: piel; tracto respiratorio; gastrointestinasl. • En segundo lugar orgános sexuales (prostata y mama) • 10% se originan en tejido de soporte.

  4. Consideraciones Previas • 60% de los cánceres ocurren en pacientes mayores de 65 años´. • Período de latencia prolongado de 1 a 60 años promedio 20-40 años (alteraciones biológicas celulares). • Se ha identificado sobreexpresión en 288 genes de cáncer de mama y solo unos pocos con función oncogénica (myc, HER y EGFR). • En tumores potencialmente curables (Enf Hodgkin, germinales y tumores en niños) en etapa avanzada, solo un tercio esta vivo a 5 años.

  5. Blancos Molecualrespara Acción Farmacológica • Inhibición de centros activos (competición de substratos) • Inhibidores de sistemas de retroalimentación. • Inhibidores que actuan fuera de centros activos (exoinhibidores). • Doble bolqueo.

  6. EL CANCER ES UNA ENFERMEDAD DE REGULACION DE SISTEMAS BIOLÓGICOS

  7. 7° Curso de Actualización en Hemato-OncologíaFundación Rodolfo Padilla Padilla, A.C. Anticuerpos Monoclonales en Padecimientos Linfoproliferativos Dr. Eduardo Cervera Ceballos León, Gto. 12/junio/2004 EC/2004/22

  8. SV en linfoma indolente: La experiencia de Stanford, 1960–1996 1987–1996 1976–1986 1960–1975 100 80 60 40 20 0 Pacientes (%) 5-años 85% 10-años 60% 15-años 45% 0 5 10 15 20 25 30 Years Adaptado de Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):75–88 EC/2004/22

  9. SV libre de progresión en LNH agresivo: National High-Priority Lymphoma Study CHOP m-BACOD ProMACE-CytaBOM MACOP-B 100 80 60 40 20 0 Pacientes (%) 0 1 2 3 4 5 6 Años post-aleatorización Adaptado de Fisher et al. N Engl J Med 1993;328:1002–6 EC/2004/22

  10. Tratamiento del linfoma Primera y única regla: Curar al paciente con la primera línea de tratamiento EC/2004/22

  11. Como mejorar CHOP? • Propósito: • Disminuir tasa de recaída • Aumentar tasa de RC % survival 100 • Añadir mas drogas y/o intensificar la administración (Estudios German/GELA) • Altas dosis con trasplante autólogo en RC ó buena RP • Añadir drogas con diferentes mecanismos de acción 90 80 70 ACVB 60 50 40 30 CHOP 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Years % survival 100 ACVB + CBV 80 60 ACBV + sequential CT 40 20 0 0 24 48 72 96 120 144 Months AC Monoclonales EC/2004/22

  12. Terapias Biológicas Inmunoterapia Anticuerpos monoclonales Radioinmunoconjugados Inmunotoxinas Citoquinas Alotrasplante Inmunoestimulantes Vacunas Anti-sense Citotóxicos convencionales Quimioterapia Agente único Combinación Dosis altas Radioterapia Nuevas opciones de tratamiento en LnH EC/2004/22

  13. Desarrollo de Anticuerpos Monoclonales • 1975, Kohler & Milstein, producción de anticuerpos monoclonales • Diagnóstico e identificación tumoral • Determinantes antigénicos tumorales • 1997, Rituximab, aprobado FDA EC/2004/22 Cancer Biother Radiopharm 1997; 12:177-86

  14. EC/2004/22

  15. Propuestas Terapéuticas con Anticuerpos Monoclonales • Citotoxicidad directa, mediada por complemento, celular o inducción de apoptosis • Conjugado a drogas, toxinas o radionúclidos • Inhibición de factores de crecimiento ó de sus receptores • Purga tumoral ex-vivo ó activación de linfocitos inmunes EC/2004/22 Semin Oncol 1999; 26:66-73

  16. EC/2004/22

  17. Desarrollo de Anticuerpos Monoclonales Ratón No modificados (No conjugados) Quimérico Inmunogenicidad Humanizado Modificados (Conjugados) Humano • Drogas • Toxinas • Radionúclidos EC/2004/22 Semin Oncol 1999; 26:66-73

  18. Mecanismo de Acción No modificados (No conjugados) Interacción con anticuerpos humanos Citotoxicidad mediada por células efectoras Activación del sistema de complemento Interacción o interferencia con antígeno blanco en célula tumoral Inhibición del crecimiento Inducción de apoptosis ¿Aumento en la sensibilidad a QT citotóxica? EC/2004/22 Semin Oncol 1999; 26:66-73

  19. Actividad antitumoral de AcMo Acúmulo de células en fase G1 Inhibición del crecimiento Sobreregulación de p27KIP1 Inhibición de ciclina E/CDK-2 Hipofosforilación de Rb Muerte celular Aumento de moléculas proapoptóticas Activación de caspasas EC/2004/22 Clin Cancer Res 2000;6:747-53

  20. Mecanismo de Acción Modificados (Conjugados) Toxicidad limitante de la dosis, por la molécula conjugada Efecto depende del conjugado en el tejido tumoral Reconocimiento antigénico solo para “anclaje” del conjugado: No efectos inmunológicos directos EC/2004/22 Semin Oncol 1999; 26:66-73

  21. Problemas y limitaciones Antígenos específicos para células de linfoma T o B son desconocidos Antígenos hasta ahora conocidos presentes en células normales B ó T y linfomas EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

  22. Problemas y limitaciones Antígeno blanco presente en todas las células de linfoma y en las clonogénicas auto-regeneradoras malignas. Las células de linfoma no deben ser capaces de escapar al efecto del anticuerpo mediante el desarrollo de variantes antigénicas Clonas antígeno-negativas Modulación antigénica en la superficie celular EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

  23. Problemas y limitaciones Conjugados: Internalizado para que la toxina accese al proceso celular específico. No Conjugados: Permanecer en la superficie celular para permitir a FC activar mecanismos inmunológicos o internos para muerte celular EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

  24. Problemas y limitaciones Densidad antigénica Antígenos circulantes Eliminación del AcMo por vias inmunológicas EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

  25. Anticuerpo Antigeno Conjugado Rituximab Cd-20 Ninguno (Mabthera) Alemtuzumab Cd-52 Ninguno (Campath) Epratuzumab Cd-22 Ninguno (Lymphocide) HuID10 HLA-DR Ninguno Ibritumomab tiuxetan Cd-20 Y-90 (Zevalin) Tositumomab Cd-20 I-131 (Bexxar) EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

  26. EC/2004/22

  27. N H R L F T A I P S Y E S E P M I N K N K A I N L F P S Y H E P N S C S I T Q Extracelular Y K C Y S I Q S La molécula Cd-20 • Fosfoproteína transmembranal • Asa única extracelular • Ligando no identificado • Función desconocida • Expresado en la mayoría de malignidades de células B • Resistente a la internalización o atrapamiento después de unión a anticuerpo Citoplasma Secuencia informada por Einfield et al. EMBO J 1988;7:711–7 EC/2004/22

  28. Estructura de Rituximab • Anticuerpo monoclonal quimérico anti-cd-20 humano VH Regiones variables murinas VL Cg1 Región humana constante k Ck Región humana constante Fc • Región Variable: IgG1 kappa anti-CD20 murina • Región Constante: Cadena pesada IgG1 y ligera kappa humanas Blood 1998;92:1927-32 EC/2004/22

  29. CMCDA CR3 FcgR Señales activas Efectos potenciales de anticuerpos anti-CD20 en células tumorales Fijación de complemento CD20 sobre la superficie de la célula maligna EC/2004/22 Blood 1998;92:1927-32

  30. Citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo Célula efectora Célula blanco CD20+ Receptor Fc CD20 Lisis de célula tumoral Perforina y granzimas EC/2004/22

  31. Rituximab: mecanismo de acción Citotoxicidad Mediada por complemento CD20 CD20 Citotoxicidad celular Dependiente de anticuerpo Rituximab Rituximab apoptosis apoptosis Bloqueo del Crecimiento y de la diferenciación célula B EC/2004/22

  32. Rituximab en LnH agresivo • Establecido • MabThera + CHOP en pacientes ancianos con LDCG (Europa) • En ensayos clínicos • Estudio “confirmatorio” en EEUU • Otros pacientes con LnH agresivo • Combinado con otras quimioterapias en recaída • Combinado con TACP en recaída • Mantenimiento EC/2004/22

  33. CHOP ± Rituximab:EFS de acuerdo a IPI IPI = bajo riesgo IPI = alto riesgo 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 R-CHOP R-CHOP Probabilidad de EFS Probabilidad de EFS CHOP CHOP 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Años Años • Los Pacientes fueron estratificados en IPI antes de la aleatorización Coiffier et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 1131) EC/2004/22

  34. Rituximab + ICE (R-ICE) en LNH agresivo refractario/recaída ICE = ifosfamide/carboplatino/etoposido RD = enfermedad refractaria Kewalramani et al. Blood 2001;98 (abstract 1459) EC/2004/22

  35. Blood, 1 June 2003, Vol. 101, No. 11, pp. 4279-4284CLINICAL OBSERVATIONS, INTERVENTIONS, AND THERAPEUTIC TRIALS Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2—associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) Nicolas Mounier, Josette Briere, Christian Gisselbrecht, Jean-Francois Emile, Pierre Lederlin, Catherine Sebban, Francoise Berger, Andre Bosly, Pierre Morel, Herve Tilly, Reda Bouabdallah, Felix Reyes, Philippe Gaulard and Bertrand Coiffier EC/2004/22

  36. Event-Free Survival 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 R-CHOP 0.6 0.6 R-CHOP 0.5 0.5 CHOP 0.4 0.4 CHOP 0.3 0.3 0.2 0.2 Bcl-2 protein not expressed Bcl-2 protein expressed 0.1 0.1 0.0 0.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 EC/2004/22

  37. Overall Survival 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 R-CHOP 0.7 0.7 R-CHOP 0.6 0.6 0.5 0.5 CHOP 0.4 0.4 CHOP 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 Bcl-2 protein not expressed Bcl-2 protein expressed 0.0 0.0 0.0 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 0.5 0.0 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 0.5 EC/2004/22

  38. Rituximab: Actividad en linfomas de células B • Linfoma folicular • Leucemia linfocítica crónica • Linfoma de la zona marginal • Linfoma de células del manto • Linfoma difuso de células grandes B • Linfoma postrasplante • Linfoma VIH-asociado EC/2004/22

  39. INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA RESULTADOS DE ERBITUX EN LA ONCOLOGIA DR. JOSE LUIS AGUILAR PONCE

  40. HISTORIA EGFR A.- Cohen en 1962 descubre el Factor de Crecimiento Epidermico B.- En 1980 se descubrió el receptor por Cohen C.- En ese mismo año se postula la autorregulación del cáncer D.- En 1981 Soto y Mendelsohn, hipotetizarón que puede ser bloqueado el receptor con anticuerpos. E.- En ese mismo año se evidencia la sobre expresión de los receptores sobre células de cáncer.

  41. HISTORIA EGFR F.- En 1980 se descubrio que EGFR y SRC ( un oncogen ) tiene propiedad tirosinacinasa. G.- En 1983 que el anticuerpo m 225 bloquea el EGFR, que es la primer evidencia de bloquear la actividad de una tirosino cinasa. H.- Se descubren los ligandos EGF y TGFα I.- En 1995 Goldetein publicó el uso del anticuerpo quimérico C225, o cetuximab o exbitux.

  42. E G F R A.- Glicoproteina 170 - Kd B.- Componente extracelular, unión de ligando. C.- Componente transmembrana hidrofobica. D.- Dominio citoplásmico, dominio tirocinocinasa. E.- Región carboxiterminal

  43. A B C CITOSOL D • Estructura del RPTK: • En el extremo N- terminal extracelular • dominio de reconocimiento del ligando. • -La región transmembrana: anclaje a • la membrana en la orientación correcta. • -El dominio catalítico: región C-terminal intracelular A: Reconocimiento ligando B: Dominio transmembrana C: Región yuxtamembrana D: Dominio Cinasa

  44. Dominios ricos en cisteina Extracelular Unión ligando Transmembrana Cinasa Intracelular Y Y Y Y ESTRUCTURA DEL EGFR • Dominio extracelular: • dos motivos ricos en cisteína • Región transmembrana; helice a. • Región intracelular: esta formada • por tres zonas distintas que son las zona yuxtamembranosa que son capaz de unir PKC y Erk, el dominio cinasa y la cola rica en tirosinas, donde el receptor es capaz de autofosforilarse y regular su actividad.

  45. ESTIMULO Receptores de Membrana R P T K Canales onicos INTEGRINAS G P C R R. CITOCINAS Cascada de Señalización RESPUESTA Receptores Tirosincinasa : Estructura y Actividad Enzimática El Receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR) y anticuerpos Anti-EGFR. • cinco tipos de receptores: • Receptores acoplados a • Proteína G. • Canales Iónicos. • Receptores • Proteintirosincinasa. • Integrinas y receptores • de citocinas. • Cada uno tiene su correspondiente • cascada de señalización y • respuesta específica.

  46. Clase I EGFR EGF/TGF-a Clase II IGFR IGF/Insulina Clase III PDGFR PDGF-A/B Clase IV FGFR FGFs Cisteine Cisteine Tirosina cinasa

  47. HER1/EGR-a HER2 X HER3 Heregulina HER4 Heregulina Cisteina % de Identidad 44% 36% 48% Cisteina Tirosina cinasa 82% 59% 79% Carboxy Terminal 28% 33% 24%

  48. A B Membrana plasmática P P P P P P P Dimerización Unión del Ligando C D Membrana plasmática Transfosforilación Fosforilación de sustratos Activación de los RPTK . Todos los receptores tirosincinasa siguen un proceso de tres pasos para transmitir la señal: dimerización, autofosforilación y fosforilación de sustratos.

  49. Membrana plasmática FOSFOLIPIDOS - PLC - PLA2 - PLD P P STAT PROTEINAS ADAPTADORAS ( DOMINIOS SH2 Y SH 3) MAPKKK MAPKK MAPK FACTORES DE TRANSCRIPCION Núcleo Los RPTK pueden activar las cascadas de señalización de los fosfolípidos, las cascadas de MAPK y las vías de señalización de la prointerosincinasa STAT.

  50. Membrana plasmática GRB2 PLCy SOS RAS GTP STAT P P P P P P P Cascada de fosfolípidos RAF MEK MAPK CRECIMIENTO MOVILIDAD ANGIOGENESIS INHIBICIÓN APOPTOSIS INVASION Núcleo • EGFR ACTIVADO GENERA RESPUESTAS MEDIANTE • TRES TIPOS DE VÍAS DE SEÑALIZACIÓN: • La vía de la fosfolipasa C gamma, las cascadas de MAPK y la actividad de variación • de varias isoformas de STAT. • Estas cascadas transportan la señal al núcleo, desde donde se generan respuestas activadoras • del crecimiento , la proliferación y la migración celular.

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