Factores de Riesgo y Factores Pronósticos en Cáncer de Mama

1. INSTITUTO Nacional de cancerología Factores de Riesgo y Factores Pronósticos en Cáncer de Mama DrGunther J. Schmilinsky S. RIII Ginecología Oncológica

2. 1 Definiciones 2 Factores de Riesgo No Genéticos: Género Edad Factores Hormonales Hiperplasia Atípica Alcohol Radiación Ionizante 3 Factores que disminuyen el riesgo Edad temprana primer embarazo de término Menopausia artificial en menos de 35 años. Lactancia Actividad Física Ingesta de Vitaminas. Dieta 3 Factores de Riesgo Genéticos: Historia de Cáncer Previo Cáncer Mamario Previo Historia Familiar Cáncer Hereditario BRCA1 BRCA2 gen CHK2 Síndrome Li-Fraumeni Gen Retinoblastoma (RB1) Síndrome Peutz-Jeghers Síndrome de Cowden Síndrome de Muir-Torre/Síndrome HNPCC Ataxia Telangiectasia 4 Estimación de Riesgo: Modelo de Gail y Rimer Modelo de Claus 5 Recomendaciones Actuales para ¨Pacientes de Alto Riesgo” Vigilancia estrecha Quimioprevención Mastectomías profilácticas ESQUEMA: 6 Factores Pronósticos: Primarios: Estado ganglionar Tamaño del Tumor Estado de los receptores Hormonales. Grado Tumoral. Nuevos Factores Pronósticos: Her2Neu Fase S Ciclina E

3. Riesgo: Probabilidad de que ocurra un evento negativo FactoresPronósticos: Son aquellos que determinan o se correlacionan con la historia natural de la enfermedad en ausencia de terapias sistémicas adyuvantes y que son reflejo de la agresividad inherente del cáncer. DEFINICIONES: Factores Predictivos: Son aquellos que están asociados a la respuesta o falta de respuesta a una terapia en particular. Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.

4. GÉNERO: El riesgo de una mujer norteamericana de desarrollar cáncer de mama antes de los 85 años es de 1 en 8 (12.5%) y el riesgo de morir por esta patología es de 3.4% La relación Femenino Masculino 135:1 Es el primer factor de Riesgo FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Bilimoria MM, Ca Cancer J Clin 45: 263-278, 1995.

5. EDAD: De acuerdo a como la edad aumenta entre los 35 y los 65 años el riesgo de cáncer de mama se incrementa hasta 6 veces. FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Bilimoria MM, Ca Cancer J Clin 45: 263-278, 1995. RHNM 2003

6. Raza: Norteamericanas Blancas: 14% Negras: 10.2% Mayor riesgo a lo largo de la vida en pacientes de mayor estatus (< hijos, a > edad) El riesgo de morir de Cáncer de Mama en blancas vs negras es de aprox 3.39 vs 3.12 Las negras tienen un peor pronóstico a 5 años (dx estadíos tardíos) Las asiáticas tienen un riesgo mucho menor que las Americanas pero se incrementa al migrar. Influencia del estilo de vida y medio ambiente. FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.

7. Factores Hormonales: Regla general: Ciclos ininterrumpidos por largos periodos aumenta el riesgo. Menarquia Temprana: EEUU 12.8 años China 17 años Manopausia Tardía: < 45ª tienen ½ riesgo que las > 55ª. Ciclos Cortos : Particularmente entre los 20 y 39ª aumentan el riesgo Irregularidad de los ciclos menstruales: podría ser protector. Nuliparidad: Aumenta el riesgo entre los 40 y 45 años en un 30% Primigestación Tardía: >30ª tienen 2 veces mas riesgo que < 20ª Embarazo: Existe un aumento del riesgo temporal después del 1er parto (>35ª) FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Brinton LA, Cancer Invest 6: 245-254,1998 Trichopoulus D, J Nat Cancer Inst 48: 605-613,1972 Parazzini F, Oncology 50: 222 – 225, 1993

8. Factores Hormonales: Lactancia: Desde 1926 se sabe que la mama que nunca ha lactado es mas propensa a Cáncer. El riesgo disminuye proporcionalemente a la duración de la lactancia, sin embargo la magnitud del riesgo difiere entre los estudios. Alrededor de 50% menor riesgo entre las mujeres que dieron 2 años o mas. Sin embargo esto está altamente asociado a multiparidad. FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Abortos: 25% de los embarazos en EEUU terminan en abortos inducidos. En la adolescencia la mama está compuesta por células indiferenciadas y en crecimiento lo que las hace mas vulnerables a los cambios hormonales súbitos del embarazo. El Riesgo relativo para nuliparas con abortos inducidos o espontáneos es de 1.3 vs 1.1 con IC que tocan la unidad entre las pacientes con abortos pero con gestaciones a término previas. Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.

9. Factores Hormonales: DES Anticonceptivos Orales : Women´s CARE: Estudio controlado, 4575 pctes con cáncer y 4682 controles. Entre 35 y 64 años. Riesgo relativo 1.0 para las usuarias y 0.9 para las que las no actuales. El riesgo relativo no aumentó en relación al tiempo ni a la dosis. CASH (Cancer Steroid Hormone Study) Estudio controlado, 4711 pctes entre 20 y 54 años , 4676 controles Riesgo relativo 1.0 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer Metaanálisis de 54 estudios. Riesgo relativo de 1.24 de usuarias sobre las que nunca usaron. Se iguala a los 10 años. FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Marchbanks P, N Engl J Med 346:2025 – 2032, 2002 N Engl Med 315: 405-411, 1986 Lancet 347: 1713-1727,1996

10. Factores Hormonales: TRH: Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention (PEPI) 596 pctes saludables , estudio doble ciego, placebo controlado, 2 grupos: Placebo vs Estrogenos solos y Placebo vs Estrógenos/Progestágeno Estrógenos por largo tiempo aumentó Hiperplasias endometriales. Las pacientes obesas en TRH tuvieron menor riesgo de Ca de mama que las delgadas. Metaanálisis: 51 estudios epidemiológicos en 21 paises, 53865 pctes postmenopáusicas, el 33% recibió TRH , 34% usuarias activas por mas de 5 años. Riesgo relativo de 1.14; a mayor duración de TRH mayor riesgo y se reduce después de 5 años de descontinuarla. Las usuarias de Estrógenos/Progesteronas tienen mayor riesgo de Cáncer de Mama que las usuarias de solo estrógenos aunque el número no permitió conclusiones contundentes. FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: JAMA 275: 370-375,1996 Lancet 350(9084): 1047-1059, 1997

11. Factores Hormonales: TRH: Estudio de las Enfermeras: Pacientes > 60 años. El riesgo aumenta significativamente en usuarias de Estrógenos solos y Estrógenos/Progestágenos sobre las que nunca recibieron TRH El USO DE PROGESTÁGENOS NO DISMINUYE EL RIESGO DE CANCER DE MAMA. LO AUMENTA. FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Colditz GA, N Engl J Med 332: 1589-1593, 1995

12. Factores Dietéticos: La tasa de mortalidad por cáncer de mama es directamente relacionada con el consumo de grasas per capita nacional. (Paises occidentales, mas desarrollados) Grasas poliinsaturadas (ácido linoleico) mas relacionadas con tumores mamarios en modelos animales Grasas monoinsaturadas (aceite de oliva) podrían ser protectoras (antioxidantes) Pero no se ha logrado establecer una relación causa efecto directa en humanos. Vit C, Vit E, Fitoestrógenos pudieran representar factores protectores FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Armstrong B. Int J Cancer 1975;15:617-631

13. Estatura: Relacionada con menarquia tardía (factor protector) Retraso en la edad del primer parto Baja paridad Alto estatus socioeconómico Uso de alcohol FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.

14. Peso: IMC= Peso (kgs)/Talla(mts)2 (>37) Mayor frecuencia de ciclos menstruales anovulatorios. Retraso en la detección de tumores tempranos, lo que aumenta la mortalidad en premenopaúsicas. Obesas posmenopaúsicas mantienen niveles plasmáticos de estrógneos endógenos cerca de 2 veces mas elevados que las delgadas. FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Cold S, Eur J Cancer 34:1163-1174, 1998

15. Hiperplasia Atípica: Aumenta 4 veces el riesgo de padecer Cáncer de Mama ; especialemente en aquellas pctes con antecedentes familiares (8 a 12 veces ). El riesgo es bilateral. Los cambios fibroquísticos no se relacionan con Cáncer de Mama si no están asociados a proliferación. FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Dupon WD, Cäncer 71: 1258-1265, 1993

16. Alcohol: 2 copas al día aumentan el riesgo 1.4 a 1.7 veces. El efecto es mas notado en pacientes con historia familiar de cáncer de mama. El efecto del alcohol puede ser contrarrestado por la ingesta de folatos. FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Yahalom J, J Clin Oncol 10: 1674-1681,1992

17. Radiación Ionizante: Especialmente peligrosa entre la pubertad y los 30 años. No hay aumento del riesgo si ocurre después de los 40 años. La radiación de las mastografías no aumenta el riesgo. Antecedentes de Radiación en Tórax por enfermedad de Hodgkin (deben comenzar el screening a los 35 años o 10 años después del tratamiento) FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Yahalom J, J Clin Oncol 10: 1674-1681,1992

18. Ejercicio Físico: Reduce los niveles de hormonas sexuales circulantes Atletas y bailarinas comunmente tienen retraso en la menarquia En pacientes mayores los depósitos de grasa son fuente de estrógenos no ováricos. La disminución del riesgo que podría aportar la actividad física no se ha precisado ya que las metodologías en los estudios son muy variadas. En un estudio controlado en mujeres menores de 40 años se observó que el riesgo relativo es de 0.42 al comparar aquellas con 3.8 horas de ejercicio a la semana contra las sedentarias. FACTORES PROTECTORES : Breinstein. J Natl Cancer Inst 1994;86:1403-1408

19. Aspirina: Algunos estudios epidemiológicos han logrado establecer una disminución del riesgo de cáncer de mama asociado al uso de aspirina Preeclampsia y Eclampsia: En 2 estudios controlados y en 1 de cohorte se ha demostrado disminución de riesgo de cáncer de mama asociado a hipertensión inducida por el embarazo tanto en la paciente como en sus hijas. Explicado por los niveles mas bajos de estrógenos circulantes. FACTORES PROTECTORES : Johnson T. Association of aspirin and nonsteroidal antiinflamatory drugs and breast cancer. Oncol Rep 1999;6:71-73

20. Melatonina: En pruebas de laboratorio dosis farmacológicas o fisiológicas de melatonina reducen el crecimiento de células tumorales de mama. Modula la longitud del ciclo celular a través de las vias p53 y p21 además de reducir los niveles de estrógenos El trabajo nocturno está asociado a niveles bajos de melatonina 2 estudios retrospectivos han encontrado 50% mayor riesgo en mujeres que laboran de noche (azafatas, enfermeras) El único estudio prospectivo en enfermeras en 30 años o mas, el Riesgo relativo encontrado fue de 1.3 FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Scernhammer ES.J Natl Cancer Inst 2001;93:1563-1568

21. Tabaquismo: Ni el tabaquismo activo ni el pasivo han demostrado tener una influencia importante en el riesgo de cáncer de mama en estudios de cohorte ni en estudios controlados. La Cafeína no tiene relación con el cáncer de mama Implantes de Silicon: Se ha observado disminución en el riesgo de cáncer de mama en las pacientes portadoras de prótesis de silicón probablemente relacionado con el seguimiento post quirúrgico y con el bajo indice de masa corporal (mamas pequeñas) . En un estudio con 10778 con implantes vs 3214 con cirugía plástica sin silicon. RR 0.89 con respecto a la población general y 0.79 con otras cirugías plásticas. FACTORES NO ASOCIADOS : Brinton LA.Cancer Causes Control 2000, 11:819-827

22. Precursores de Modelos de Riesgo: Armitage y Doll Moolgavkar y Knudson Pike y col FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.

23. Cáncer Esporádico: Cáncer Familiar Cáncer Hereditario. FACTORES DE RIESGO NO GENETICO: Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.

24. Solo del 5 al 10% de los cánceres de mama son hereditarios Edad menor Alta prevalencia de bilateralidad Casos en hombres Asociados a otros tumores en la familia como ovario, endometrio, próstata, páncreas o sarcomas El 11% de las pctes con cáncer de mama reportan un familiar de 1er grado afectado. En 1984 Williams y Anderson estudiaron 200 familias danesas y fueron los primeros en mostrar evidencia de suceptibilidades genéticas autosómicas dominantes con penetrancia relacionada con la edad. FACTORES DE RIESGO GENETICO:

25. Antecedentes de Cáncer: Se aumenta 2 veces el riesgo de padecer Cáncer de Mama si se padeció de Cáncer de Endometrio o de Ovario. Las que padecieron de: Ca de Mama In Situ canalicular o Lobulillar. Melanoma, glándulas salivares o Cáncer de colon. FACTORES DE RIESGO GENETICO: Dupon WD, Cäncer 71: 1258-1265, 1993

26. Antecedentes de Cáncer de Mama: Aumenta 0.5 a 1% anual hasta 20% Tienen mayor riesgo de padecer Ca de Endometrio, Ovario o Colon. El aumento en el riesgo de Cáncer de Mama contralateral se relaciona con: Edad temprana para el diagnóstico del primario. Historia Familiar de Cäncer de Mama. Presencia de Carcinoma Lobulillar In Situ. Cáncer de Mama hereditario. FACTORES DE RIESGO GENETICO: Dupon WD, Cäncer 71: 1258-1265, 1993

27. Historia Familiar: 85% no tiene historia familiar Si la madre, hermana, o hija tiene cáncer de mama el riesgo se eleva 2 veces. (Hermana > Madre) Si tiene 2 familiares de primer grado con cáncer de mama el riesgo aumenta 25% y se eleva hasta 50% si en alguno de esos familiares fue bilateral y antes de los 50ª. FACTORES DE RIESGO GENETICO: Yahalom J, J Clin Oncol 10: 1674-1681,1992

28. Activación de Protooncogenes Inactivación de Genes supresores de Tumor TP53 BRCA 1 BRCA2 FACTORES DE RIESGO GENETICO: Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver Saunders. 2005

29. BRCA1 Descubierta en 1994 en el cromosoma 17q21 Codifica una proteína nuclear que participa en la respuesta celular al daño del ADN Explicaría el cáncer de mama que aparece de forma familiar y de comportamiento dominante en pctes de 45 años o menos BRCA2 Ubicado en el cromosoma 13q12-13 La prevalencia de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 en pctes no seleccionadas con Cáncer de mama corresponde de 2 al 3%. Llega al 25% si el pcte pertenece a una familia con casos de Mama y Ovario y hasta el 75% si se encuentra mama y ovario en el mismo pcte. FACTORES DE RIESGO GENETICO: Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver Saunders. 2005

30. BRCA1 Existen 2 mutaciones fundacionales de BRCA1 entre los Judíos Ashkenazi 185delAG (20% de las Ashkenazi con Ca de mama antesd de los 40ª) 5382insC Presentes en aprox . 1 de cada 10 Judíos Ashkenazi BRCA2 una mutación 6174delT en aprox 2% Riesgo para portadores de mutaciones de BRCA1 y BRCA2 Cáncer de Mama: 36 al 87% 45 a 84% Contralateral: 60% Ovario: 27 al 45% 10 a 20% Mama en hombres 5% 6% FACTORES DE RIESGO GENETICO: Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver Saunders. 2005

31. BRCA1 Los tumores son RE negativos en un 90% Altos grados nucleares Comunmente tienen mutaciones de Tp53 y presentan aneuploidias Con poca frecuencia sobreexpresan Her2Neu Alto porcentaje de tumores medulares Tienen peor pronóstico que los esporádicos BRCA2 Tienden a ser RE positivos Alto grado nuclear FACTORES DE RIESGO GENETICO: Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver Saunders. 2005

32. Tp53: Síndrome Li-Fraumeni Identificado en 1969 en 4 familias con multiples sarcomas infantiles Posteriormente se identifican Cáncer de mama, tumores cerebrales, Leucemias, Carcinomas Adrenocorticales. Patrón Autosómico Dominante Penetrancia a los 70 años del 90% En 24 familias, 44 mujeres con Cáncer de Mama: 77% entre los 22 y 45 años, Bilaterales en 25%, 11% tuvieron segundos primarios. 1% de las pacientes con Cáncer de Mama antes de los 40 años. Incrementa el riesgo de tumores germinales, no epiteliales de ovario FACTORES DE RIESGO GENETICO:

33. Síndrome Ataxia Telangiectasia: Desorden Autosómico Recesivo Los 2 alelos del ATM deben estar mutados. 7636del9 ATM codifica una proteinquinasa que funciona como punto de control en respuesta a daño del ADN fosforilando a Tp53 y BRCA1 Telangiectasias oculocutáneas, ataxia cerebelar, deficiencia inmune, predisposición a leucemias y linfomas. FACTORES DE RIESGO GENETICO:

34. Síndrome de Cowden: Desorden Autosómico Dominate Mutación en el PTEN. Cromosoma 10q22-23. Codifica una fosfatasa. Lesiones malignas y benignas de la mama (premenopáusicas) Riesgo para cáncer de mama 25 – 50%, edades tempranas y bilaterales. Hamartomas gastrointestinales , Papilomatosis de los labios y mucosa oral. Queratosis acral. Bocio, adenomas y cáncer de tiroides Fibromas uterinos, quistes ováricos y carcinomas. FACTORES DE RIESGO GENETICO:

35. CHK2: Activa, fosforila y estabiliza p53 y BRCA1 Solo actúa como modificador de otros genes de suceptibilidad Confiere un aumento de cáncer de mama de 2 veces en mujeres y 10 veces en Hombres. FACTORES DE RIESGO GENETICO:

36. RB1: Gen de Retinoblastoma El primer gen de suceptibilidad para cáncer en ser clonado Gen supresor de tumor que se encuentra alterado en 15 a 20% de lo cánceres de mama Frecuentemente se asocia también con la pérdida de p53 FACTORES DE RIESGO GENETICO:

37. Síndrome de Peutz-Jeghers Causado por una mutación germinal localizada en STK11/LKB1 en el cromosoma 19p13 Hamartomas poliposos en el intestino delgado y máculas de la mucosa bucal, labios, dedos de manos y pies. Riesgo relativo para cáncer de mama 20.3 Edad promedio de diagnóstico de cáncer de mama: 39 años. FACTORES DE RIESGO GENETICO:

38. Síndrome de Muir-Torre Variante de Cáncer Colorectal no polipósico hereditario (Lynch) Autosómico dominante con alta penetrancia Mutación en MSH2 y MLH1, que involucran reparación de DNA Adenomas sebáceos en cara y cuero cabelludo que pueden progresar a carcinoma Tumores gastrointestinales malignos y benignos (colorrectales) Cáncer de mama en postmenopaúsicas en 25% de las portadoras, edad 68 años. FACTORES DE RIESGO GENETICO:

39. GAIL Y Rimer (NCI) : Cálculo en mujeres de riesgo personal de cáncer de mama. Estima el riesgo en 5 años y de por vida comparado con la población de la misma edad No es preciso si la mujer tiene Carcinoma Ductal o Lobulillar In Situ, mutaciones genéticas , no toma en consideración edad de aparición o historia familiar extendida mas allá de los familiares de primer grado o los de la línea paterna No es útil cuando se sospecha de cáncer hereditario Si tiene 2 familiares de primer grado con cáncer de mama el riesgo aumenta 25% y se eleva hasta 50% si en alguno de esos familiares fue bilateral y antes de los 50ª. MODELOS DE ESTIMACION DE RIESGO: Gail M, J Clin Oncol 16: 3105-3113,1998

40. http://www.cancer.gov/bcrisktool/ MODELO DE GAIL

41. Claus: Utiliza la historia familiar como un predictor de riesgo para cáncer de mama Utiliza el grado de consanguinidad y la edad de aparición para calcular el riesgo de cáncer acumulado. MODELO DE CLAUS Claus EB, Cancer 73(3):643-651, 1994

42. Recomendaciones para pacientes de alto riesgo: Vigilancia estrecha Participación en Protocolos de Quimioprevención Mastectomía completas profilácticas bilaterales. FACTORES DE RIESGO GENETICO:

43. MEDIDAS PARA PACIENTES DE ALTO RIESGO : Vigilancia Estrecha: Comenzar 10 años antes que la edad de aparición del familiar afectado mas jóven Autoexploración mensual comenzando al finalizar la adolescencia Comenzar la exploración clínica a los 20 años y mastografías anuales a los 35 años. Exploración pélvica, US transvaginal doppler y Ca-125 MRI impacto en la sobrevida ?? MODELOS DE ESTIMACION DE RIESGO: American CoP: Inter Med 121:141-142, 1994

44. MEDIDAS PARA PACIENTES DE ALTO RIESGO : Mastectomía Total Bilateral Profiláctica: Incluye complejo areola pezón, la cola de Spence y ooforectomía profiláctica Al estar satisfecha la paridad o al comenzar la menopausia Las mastectomías subcutáneas son inadecuadas para profilaxis. No elimina completamente el riesgo de desarrollar cáncer de mama u ovario. Se debe estar preparado para conseguir tumores al momento de la ooforectomía profiláctica La disminución de cáncer de ovario es de 98% en 8 años. La de mama es de 50% MODELOS DE ESTIMACION DE RIESGO: American CoP: Inter Med 121:141-142, 1994

45. CLASICOS: Estado Ganglionar de la Axila Tamaño Tumoral Subtipo Histológico Grado Nuclear e Histológico Indices de Proliferación Incluyendo el Índice Mitótico Estado de Receptores Esteroideos. Her2Neu (Amplificación o sobreexpresión) FACTORES PRONOSTICOS :

46. Estado Ganglionar de la Axila: Es el mas poderoso factor pronóstico en Cáncer de mama. Existe una relación directa entre número de ganglios y resultado La sobrevida a 5 años de pctes con axila negativa es de 80% Con 16 ganglios o mas y sin adyuvancia la sobrevida a 5 años es de 20% La positividad de la axila tiene 63 % de sensibilidad para predecir recaidas a 5 años. Se deben evaluar a al menos 10 ganglios del nivel II FACTORES PRONOSTICOS :

47. Tamaño Tumoral: Es uno de los mas poderosos y mas consistentes factores pronósticos para recaidas a distancia especialmente con axilas negativas . T<2 cm, Sin adyuvancia riesgo de recaida a distancia de 25% T 2-2.9 cm 35% T3-3.9 cm 45% T4-4.5 cm >50% T< 1 cm, tienen riesgo de recaer a distancia de 12% en 20 años. FACTORES PRONOSTICOS :

48. Grado Histológico y Nuclear: Poca reproductibilidad Se utilizan los sistemas: SCARFF BLOOM RICHARDSON y el de grado Nuclear de FISHER (T nuclear, forma, nucleolo, patrón de cromatina, mitosis) GRADO DE DIFERENCIACION (SBR) FACTORES PRONOSTICOS : Pronóstico Favorable: 3 , 4 o 5 Pronóstico Moderado: 6, 7 Pronóstico Desfavorable: 8, 9

49. Permeación Vascular Linfática (PVL) Extensión de Componente In situ Necrosis Células inflamatorias No son factores Pronósticos establecidos. FACTORES PRONOSTICOS :

50. Subtipos Histológicos: El 90% de los tumores son Carcinomas Canaliculares sin tipo especial El carcinoma Inflamatorio tiene un excepcionalemente mal pronóstico. Siendo la sobrevida a 5 años sin adyuvancia del 5% con una espectativa de vida de 12 a 36 meses. Papilar Puro Tubular Mucinoso Medular FACTORES PRONOSTICOS :