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Développement et maturation des cellules lymphocytaires

Développement et maturation des cellules lymphocytaires. I- Les cellules B. B. B. B. B. B. Régule la construction d’un récepteur antigène. Vérifie que chaque cellule n’a qu’une seule spécificité. Vérifie que les cellules B ne sont pas auto-réactives. Exporte des cellules à la périphérie.

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Développement et maturation des cellules lymphocytaires

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Presentation Transcript

  1. Développement et maturation des cellules lymphocytaires I- Les cellules B

  2. B B B B B Régule la construction d’un récepteur antigène Vérifie que chaque cellule n’a qu’une seule spécificité Vérifie que les cellules B ne sont pas auto-réactives Exporte des cellules à la périphérie Site de production d’anticorps Développement des cellules B dans la moelle osseuse

  3. Schéma du développement des cellules B Cellules B Immatures & matures Progéniteurs Pré-B X Sinus Central Endoosteum X X Cellules du Stroma Macrophage

  4. Les cellules du stroma nourrissent les cellules B en développement 1. Contact cellulaire spécifique entre les cellules du stroma et les cellules B 2. Sécrétion de cytokines par les cellules du stroma Sécrétion de facteurs de croissance CYTOKINES B Contact cellulaire Cellules du stroma Différents contacts cellulaires et différents types de cytokines sont nécessaires à chaque étape de la différentiation

  5. Cellules B en développement Cellules du stroma

  6. B B Stromal cell

  7. Les étapes de la maturation des cellules B Cellules souches pro-B précoces pro-B tardifs grandes pré-B Périphérie petites pré-B Immature B Cellules B matures Chaque étape du développement est définit par des réarrangements des gènes codant pour les chaînes lourdes et légères des Ig, l’expression d’Ig de surface, l’expression de molécules d’adhésion et des récepteurs de cytokines

  8. Les différentes cytokines et les différents contacts cellulaires à chaque étape de la différentiation Kit Récepteur Tyrosine kinase pro-B précoce Cellule souche VLA-4 (Integrine) Facteur de cellules souches Facteur de croissance lié à la cellule VCAM-1 (Ig superfamille) molécules d’adhésion cellulaire Cellules du stroma

  9. Les différentes cytokines et les différents contacts cellulaires à chaque étape de la différentiation récepteur Interleukin-7 Interleukin-7 Facteur de croissance pro-B tardif pro-B précoce Pré-B Cellule du stroma

  10. Les étapes de la différentiation sont définies par le réarrangement des gènes des Ig pro-B précoce pro-B tardif grande pre-B cellule souche CELLULES B CONFIGURATION Des gènes IgH Gène original DH - JH VH - DHJH VHDHJH Expression du récepteur Pré-B Les gènes de chaînes légères n’ont pas encore été réarrangés

  11. Chaîne lourde VHDHJH chaîne légère VLJLCL VpréB l5 CHm Iga & Igb Impliquées dans la Transduction du signal Pre- B cell receptor Expression transitoire lorsque VHDHJH CHm est réarrangé VpreB/l5 – est nécessaire pour l’expression à la surface Les ligands se fixant sur les récepteurs des cellules pre-B peuvent être: galectine 1, sulfate d’héparine, autre pre-BCR

  12. Fixation du récepteur des cellules pre-B 1. Empêche d’autre réarrangements des gènes de la chaîne lourde 2. Contrôle l’entrée dans le cycle cellulaire Grande Pre-B ligand du récepteur des cellules pré-B 1. Assure une seule spécificité anticorps par cellule 2. Permet le développement des cellules pre-B possédant des jonctions VHDHJH dans un cadre de lecture correct Cellule du stroma EXCLUSION ALLELIQUE L’expression d’un gène sur un chromosome empêche l’expression de l’allèle sur l’autre chromosome

  13. Un récepteur Ag par cellule Si deux récepteurs Ag par cellule Y Y Y Y Y B auto antigène Exprimé par une cellule de l’organisme (neurone) B Y Y Y Y S. aureus Y S. aureus Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Anticorps anti S. aureus Anticorps anti neurone Anticorps anti S. aureus Empêche d’autres réarrangements des gènes des chaînes lourdes assurant une seule et unique spécificité anticorps par cellule Empêche l’induction d’une réponse non désirée par des pathogènes L’exclusion allélique empêche des réponses indésirables

  14. S. typhi S. typhi L’exclusion allélique permet la sélection clonale Toutes les cellules doivent exprimer la même spécificité anticorps sinon la spécificité de la réponse immunitaire est compromise Comme d’autres réarrangements de gènes de la chaîne H ne peuvent avoir lieu l’émergence d’autre spécificités anticorps dans les cellules sœurs est empêchée après la sélection clonale

  15. Un récepteur Ag par cellule Si deux récepteurs Ag par cellule Ig anti-neurone ET Ig anti-S. aureus Y Y Y Y Y S. aureus B B B Exclusion des cellules B anti-neurone i.e. auto-tolérance Les cellules B anti S. aureus seront exclues laissant un répertoire incomplet B B OU Y Délétion Anergie Y Y B B L’exclusion allélique permet d’avoir un répertoire complet Ig anti-neurone

  16. Fixation du récepteur des cellules pre-B 1. Empêche d’autre réarrangements des gènes de la chaîne lourde 2. Contrôle l’entrée dans le cycle cellulaire Grande Pre-B ligand du récepteur des cellules pré-B 1. Assure une seule spécificité anticorps par cellule 2. Permet le développement des cellules pre-B possédant des jonctions VHDHJH dans un cadre de lecture correct Cellule du stroma

  17. Développement continue récepteur Pre-B peut être activé cadre de lecture 1 MKXLWFFLLLVAAPRWVLSQVHLQESGPGLGKPPELKTPLGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCXXCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDXXVQFKWYVDGVEVHNAKTKLREEQYNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYNTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNIFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK* grande pre-B Arrêt du développement Arrêt du développement Les grandes cellules pré-B nécessitent des jonctions VHDHJH dans le cadre de lecture correct pour devenir matures séquence nucléotide de IgG3 H humaine ATGAAACANCTGTGGTTCTTCCTTCTCCTGGTGGCAGCTCCCAGATGGGTCCTGTCCCAGGTGCACCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGGGAAGCCTCCAGAGCTCAAAACCCCACTTGGTGACACAACTCACACATGCCCACGGTGCCCAGAGCCCAAATCTTGTGACACACCTCCCCCGTGCCCACGGTGCCCAGAGCCCAAATCTTGTGACACACCTCCCCCATGCCCACGGTGCCCAGAGCCCAAATCTTGTGACACACCTCCCCCGTGCCCNNNGTGCCCAGCACCTGAACTCTTGGGAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGATACCCTTATGATTTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCNNNNGTCCAGTTCAAGTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCTGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGACAGCCCGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAACACCACGCCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACATCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCGCTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA cadre de lecture 2 (pas de protéine) * cadre de lecture 3 ETXVVLPSPGGSSQMGPVPGAPAGVGPRTGEASRAQNPTW*

  18. Y B Immature Large pre-B IgM chaîne VDJCH intracellulaire Réarrangement VL-JL Expression de la chaîne légère : IgM à la surface La fixation du récepteur pré-B contrôle l’entrée dans le cycle cellulaire G Pre-B G Pre-B Nombreuses grandes pré-B ayant des récepteurs pré-B identiques Large Pre-B Large Pre-B G Pre-B Large Pre-B Prolifération grande pre-B Large Pre-B Large Pre-B G Pre-B G Pre-B petite pre-B Arrêt de la prolifération récepteur Pre-B non pourvus

  19. V D J C V D J C grande pré-B D D J J V C V J C V J C petite pré-B Les réarrangement des chaînes lourdes et légères génèrent des pertes Lignée germinale Jonction DH-JH Jonction VH-DHJH V Deux jonctions aléatoires soit 1/9 de chance d’être dans le cadre de lecture Lignée germinale Jonction VL-JL V Une jonction aléatoire, 1/3 de chance d’être dans le cadre de lecture Au total 1/27 de chance d’être dans le cadre de lecture Les cellules B qui ne sont pas dans le cadre de lecture arrêtent leur maturation

  20. Y B oui oui oui oui IgMk non non non oui oui non non oui B Y IgMl non oui non B non Les cellules B ont plusieurs possibilités pour réarranger correctement les gènes Ig Pro B précoce Pro B tardif Pré B B Immature k premier chromosome VH-DJH premier chromosome DH-JH premier chromosome k second chromosome VH-DJH second chromosome DH-JH second chromosome l premier chromosome l second chromosome

  21. L’acquisition d’une spécificité antigénique nécessite de vérifier que les auto antigènes ne sont pas reconnus Y Y Y B B Y petite pré-B Pas de récepteur Ag à la surface Incapable de détecter un Ag dans son environnement Peut être auto-réactive Cellule B Immature Ig exprimée à la surface Capable de détecter un Ag dans son environnement L’auto-réactivité doit être testée • Élimination Physique du répertoire DELETION • Paralysie des fonctions ANERGY • Altération de la spécificité RECEPTOR EDITING

  22. B Immature B B petite pre-B B Y Y petite pre-B Assemble les Ig Auto-tolérance des cellules B : délétion clonale cellule B immature reconnaît des auto Ag MULTIVALENT délétion clonale par apoptose

  23. Auto-tolérance des cellules B : anergie IgD normal IgM faible Y B IgM Y Y IgD IgD B Immature B Y petite pre-B B IgD Y Y cellule B immatures Reconnaît des auto-Ag soluble Pas dagglutination Petite pré-B assemble Ig B cellule B anergique

  24. !!Récepteur Reconnaît un Auto antigène!! B D J V C Arrêt du développement et réactivation de RAG-1 et RAG-2 Apoptose ou anergie Y Y B B B B D J C Le nouveau récepteur Reconnaît un antigène différent et sera testé à nouveau Édition des récepteurs Un réarrangement codant pour un récepteur spécifique d’un auto antigène peut être remplacé V V V V V V V

  25. IgD and IgM normal IgD IgM IgM B Immature B IgD IgD petite pre-B B IgM IgM Y Y IgD petite pré-B assemble Ig B Auto-tolérance des cellules B : exportation Y Y Y Y Y Y Y Y Cellule B mature exportée à la périphérie cellule B immature Ne reconnaît aucun auto Ag

  26. V V V V V V D D D D D D J J J J J J Cm Cd Cg3 Cg1 Cm1 Cd1 Cd2 Cm2 Cm3 Cm4 Cd3 ADN pA2 pA1 ARN épissé et polyadenylation à pA1 AAA Cm1 Cd1 Cd2 Cm2 Cm3 Cm4 Cd3 Cm IgM mRNA ARN ,coupé et polyadenylation à pA2 AAA Cm1 Cd1 Cd2 Cm2 Cm3 Cm4 Cd3 pA1 Cd IgD mRNA Production simultanée d’IgM et d’IgD: épissage des ARN Deux ARNm peuvent être produits par l’utilisation de sites de polyadenylation alternatifs et épissage de l’ARN

  27. CD21 (C3d récepteur) CD45 CD19 Igb Iga CD81 (TAPA-1) co-récepteur cellule B Les co-récepteurs des cellules B

  28. Phosphorylation des Co-récepteurs Bactérie opsonisée C3d C3d se lie à CD21, récepteur 2 du complément (CR2) Reconnaissance de l’antigène Src (kinase) se lie à CD19 phosphorylé P P P P • Ig membranaire et CD21 sont liés de manière covalente par un antigène qui a activé le complément • CD21 est phosphorylé et la kinase associée au récepteur phosphoryle CD19 • CD19 phosphorylé active d’autres kinases Src • La fixation du co-récepteur augmente le signal de 1000 -10,000 fois

  29. Y Y Y Y Y Y B Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y B B Cellule B mature périphérique cellule B reconnaît Un antigène Du non-soi dans la périphérie sécrétion d’Ig par les cellules du plasma Différentiation des cellules B à la périphérie

  30. Cellules B du plasma hypermutation somatique Switch isotype sécrétion Ig haut débit Surface MHC II Surface Ig croissance B élevé oui non oui oui oui faible non oui non non non cellule B Mature B cellule B Plasma

  31. Circulation des cellules B à travers les organes lymphoïdes cellules B sanguines Zone cellule T Zone cellule B lymphe Canal efférent

  32. Les cellules B prolifèrent rapidement Les cellules B entrent dans les ganglions via veinules endothéliales Les antigènes entrent dans les ganglions par le canal afférent Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y centre germinatif production de cellules B différentiées en cellules du plasma Y Y Y Y CENTRE GERMINATIF structure transitoire d’intense prolifération Les cellules B circulantes attrapent des antigènes étrangers dans les organes lymphoïdes

  33. récepteur Fc des Ig récepteur 3 du complément Les dendrites filiformes des FDC développent des perles recouvertes de fines couches de complexes immun FDC surface Association des antigènes avec les cellules folliculaires dendritiques (FDC) Les antigènes entrent dans le centre germinatif Sous forme d’un complexe immun avec C3b et des anticorps attachés Le complexe immun se fixe aux récepteurs Fc et aux récepteurs du complément sur les FDC

  34. 2. cellules B (centrocytes) activent les Ig de surface, stoppent leur division et reçoivent des signaux stimulant des cellules T et FDC 4. Les cellules sélectionnées quittent la lymphe soit comme cellules mémoires soit comme cellules plasmatiques B zone sombre zone claire T FDC sélectionne les cellules B 1. Cellules B (centroblastes) répriment les Ig de surface, proliférent et hypermutent somatiquement leurs gènes Ig MATURATION DE L’AFFINITE 3. Apoptose des cellules auto-réactives & des cellules non sélectionnées Micro-anatomie du centre germinatif Follicules Primaires se transforment en follicules secondaireslorsque les centres germinatifs se développent

  35. Précurseur cellule B cellule B mature Cellule B du plasma PC B B B B ? IgG Y Y CD5 Y Y Y Y ? Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y précurseur cellule B distinct Deux lignées cellulaires pour les lymphocytes B cellules B B2 cellules B B1 cellules B ‘Primitives’ IgM – un seul isotype

  36. Les cellules B B-1 Les IgM utilisent des régions V différentes & en nombre restreint Peu de régions de nucléotides N (aléatoires, non codés) dans les IgM B Reconnaissent des épitopes Ag répétés comme les phospholipides, la phosphotidyl choline & les polysaccharides ANTICORPS NATUREL CD5 Ne font pas partie de la réponse adaptive : pas de mémoire induite pas d’augmentation lors de la 2ème infection Présent dès la naissance Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Produisent des Ig sans l’intervention des cellules T IgM

  37. Spécificité polysaccharides Spécificité protéines Besoin de cellules T Oui Rare Rare Oui Non Oui Comparaison des propriétées des cellules B-1 et B-2 Propriétés B-1 B-2 régions N peu beaucoup région répertoire V Restreint Diverse Localisation Péritoine/plèvre partout Renouvellement auto in situ moelle osseuse production spontanée d’Ig élevée faible Isotypes IgM IgM/G/A/D/E Spécificité polysaccharides oui Rare spécificité protéines Rare oui Besoin de cellules T Non oui Hypermutation somatique Non élevé developpement mémoire Non oui La spécificité & la nécessite de l’aide de cellules T suggèrent que les deux types de cellules B détectent des antigènes différents

  38. Antigène TI-2 Y B-2 Immature Y Y Y Y B-1 Mature Y Y cellules B immatures se fixant à des auto Ag multivalents sont conduits en apoptose Le répertoire de cellules B-2 est purgé des cellules reconnaissant les Ag multivalents durant leur développement dans la moelle osseuse Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Antigènes indépendant des cellules T (TI-2) IgM Les cellules B-1 non dérivées de la moelle osseuse sont directement stimulées par des antigènes contenant des épitopes multivalent Les cellule T ne sont pas nécessaires Induisent l’expression d’anticorps naturels spécifiques des Ag TI-2

  39. LPS CD14 Cellule B Antigènes indépendant des cellules T (TI-1) Les lipopolysaccharides bactériens, (LPS, antigènes TI-1), se fixent sur les LPS binding protéines de l’hôte dans le plasma LPS binding Protéines (LPSBP) TLR 4 Le complexe LPS/LPSBP sont capturés par CD14 sur la surface des cellules B Le récepteur 4 (TLR4) interagie avec le complexe CD14/LPS/LPSBP Activation des cellules B

  40. B B B B B B Antigènes indépendant des cellules T (TI-1 - LPS) LPS se complexe avec CD14, LPSBP & TLR4 Y Y Y Y Y Y Six cellules B différentes ont besoin de 6 antigènes différent pour être activés A forte dose les antigènes TI-1 (LPS) vont ACTIVER DE MANIERE POLYCLONALLE toutes les cellules B cells sans respecter leur spécificité Les antigènes TI-1 sont des MITOGENES Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y

  41. Maturation des cellules B - résumé

  42. La réponse immunitaire

  43. Développement et maturation des cellules lymphocytaires II- Les cellules T

  44. La maturation thymique

  45. La maturation thymique Sélection positive Les thymocytes exprimant les TcR qui reconnaissent les antigènes du CMH sont retenus Sélection négative Les thymocytes exprimant les TcR qui reconnaissent des auto-antigènes présentés par des récepteurs du CMH ou qui n’ont pas d’affinité pour les auto-récepteurs du CMH sont éliminés

  46. Le complément

  47. Les protéines du complément • Système complexe de plus de trente protéines plasmatiques et membranaires • synthétisées majoritairement dans le foie • souvent des proenzymes (ou zymogènes) • dénomination selon l’ordre de découverte pas nécessairement selon un ordre logique (malheureusement!) • activation par protéolyse avec séparation d’un fragment inhibiteur et d’un fragment catalytique

  48. Les protéines du complément • Fragment inhibiteur • le plus petit • appelé ...a • action à distance sur l’activation et le chimiotactisme des phagocytes • Fragment catalytique (sérine protéase) • le plus gros • appelé ...b • action enzymatique locale (à la surface de l’agent pathogène)

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