Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

1. Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen Jens Nürnberger Klinik für Nieren- & Hochdruckkrankheiten Universitätsklinikum Essen

2. Polyzystische Nierenerkrankung Zilien Vasopressin - Rezeptoren mTOR-Signalweg Zukünftige Therapiestrategien

3. Pathologie der verschiedenen PKD Formen Zystenbildung bei der Kindesform der PKD (autosomal-rezessiv) Zystenbildung bei der Erwachsenenform der PKD (autosomal-dominant) Normale Niere nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004

4. Erwachsenenform der PKD Abdomen-MRT bei Patient nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004

5. Kindesform der PKD Lasermikroskopie bei Mausmodell aus: C.Phillips et al. J Am Soc Neph, 2004 nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004

6. Nierenepithelzellen sind mit haarförmigen Zellorganellen (Zilien) ausgestattet Mausniere (Tag 5 postnatal) Raster-Elektronenmikroskopie,Vergrößerung: 5500x Nürnberger & Phillips, 2002

7. Die Produkte von verschiedenen beim Menschen mutierten Genen sind in Zilien lokalisiert

8. Der Botenstoff cAMP führt zum Zystenwachstum im Reagenzglas Kultivierte Nierenepithelzellen bilden Zysten in Kollagen-Matrix + cAMP Tanner G et al., J Am Soc Nephrol, 1992

9. Der Polyzystin Signalweg reguliert die intrazelluläre Kalciumkonzentration Beugung des Ziliums führt zum Ca++ Anstieg Abbildung aus: Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

10. Unterbrechung des Polyzystin-Signalweges führt zum Anstieg von cAMP cAMP Anstieg u.a. durch - Stimulation der Adenylyl Zyklase VI - Inhibition von cAMP Phosphodiesterasen Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

11. cAMP stimuliert die Expression des Vasopressin-2 Rezeptors und bestimmter Aquaporine Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

12. Blockade des Vasopressinrezeptors als Therapie ? Rezeptor-Blockade Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

13. Die Vasopressin-2 Rezeptor Blockade (OPC-31260) senkt die Progression der Zystenbildung pcy-Maus (humane Nephronophtise III) pck-Ratte (humane AR PKD) Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

14. Regulation von mTOR durch Polycystin-1 Aktivierung von mTOR • mTOR reguliert die Zellproliferation • Polyzystin interagiert mit dem • Tuberin-mTOR Komplex, und • senkt dabei die mTOR-Aktivität Zysten- wachstum aus Mostov, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006

15. Senkt die Blockade von mTOR die Zystenbildung? • mTOR reguliert die Zellproliferation • Polyzystin interagiert mit dem • Tuberin-mTOR Komplex, und • senkt dabei die mTOR-Aktivität aus Mostov, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006

16. mTOR-Inhibition senkt die Progression der Zystenbildung in 2 Mausmodellen orpk/orpk Maus bpk/bpk Maus unbehandelt Rapamycin Shillingford et al., PNAS, 2006

17. Momentan durchgeführte Studien bei Patienten mit Zystennieren • mTOR Inhibition: • Everolimus (Deutschland, Österreich, Schweiz) • Sirolimus (Schweiz) • Vasopressin-Antagonist • Tolvaptan (USA, Kanada, Süd-Amerika, Europa, Japan, Australien) • Somatostatin • Italien, kleine Studie (66 Teilnehmer) der klinischen Phase III

18. Wie kann mann Zystenwachstum richtig einschätzen ?Die CRISP Studie(Consortium of Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease) • Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) der Nieren • 232 Patienten mit AD PKD (15 - 46 Jahre) und erhaltener Nierenfunktion • Jährliche Messung von: • Nierenvolumen • Zystenvolumen • Bestimmung der Iothalamat-Clearance • Follow-up über 3 Jahre Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

19. Altersabhängige exponentielle Zunahme von Gesamtnierenvolumen und Zystenvolumen Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

20. Zunahme von Nierengröße in Abhängigkeit vom Gendefekt Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

21. Ergebnisse der CRISP Studie • Zystennieren wachsen exponentiell • Gleiche Wachstumsgeschwindigkeit beider Nieren • MRT der Nieren gute Methode zur Untersuchung des Wachstums von Zystennieren Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

22. Everolimus-Studie • Deutschland-weite klinische Studie Phase III • Etwa 300 Patienten • Zeitdauer 2 Jahre Behandlung • Studienbeginn: Dezember 2006 • Untersuchungsziel: Nierengröße im MRT • Sponsor: Novartis (Schweiz) • Studiendesign: • Multizentrisch (etwa 15 Zentren) • Randomisiert • Doppelblind • Plazebo kontrolliert

23. Everolimus-Studie • Einschlußkriterien • Diagnose von Zystennieren • Niereninsuffizienz Stadium II-III (Kreatinin-Clearance 30-90 ml/min) • 18-65 Jahre • Ausschlußkriterien • Normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min) • Deutlich eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) • Stattgehabte Subarachnoidalblutung • Stattgehabte lebensbedrohliche Infektionen • Kontraindikation für MRT-Untersuchung (Herzschrittmacher, Metallimplantate)

24. Everolimus-Studie • Potentielle Nebenwirkungen von Everolimus: • Orale Aphten • Ödemneigung • Fettstoffwechselstörung • Immunsuppression (Infekte)

25. Tolvaptan-Studie • Weltweit durchgeführte klinische Studie Phase III • Etwa 1500 Patienten • Zeitdauer 3 Jahre Behandlung • Studienbeginn: Mai 2007 • Untersuchungsziel: Nierengröße im MRT • Sponsor: Otsuka Pharmaceutical (Japan) • Studiendesign: • Multizentrisch (etwa 100 Zentren) • Randomisiert • Doppelblind • Plazebo kontrolliert

26. Tolvaptan-Studie • Einschlußkriterien • Diagnose von Zystennieren • Niereninsuffizienz Stadium II (Kreatinin-Clearance > 60 ml/min) • 18-50 Jahre • Ausschlußkriterien • Normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min) • Deutlich eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) • Kontraindikation für MRT-Untersuchung (Herzschrittmacher, Metallimplantate)

27. Tolvaptan • Nebenwirkungen: • Harndrang (Polyurie): 3-4 Liter/die • Durst • Nächtliches Wasserlassen • Mundtrockenheit • Schwindel

28. Zusammenfassung • In den letzten Jahren wurden bedeutsame Fortschritte bei der Aufdeckung der Pathogenese der Zystenbildung gemacht: • Insbesondere scheinen dabei Zilien beteiligt zu sein, haarförmige apikale Zellorganellen, die eine Vielzahl zellulärer Prozesse steuern (Zellzyklus, Zellteilung, Proliferation, etc.). • Die Entdeckung der zellbiologischen Veränderungen bei der Zystenbildung ermöglicht eine gezielte pharmakologische Intervention: • Inzwischen sind verschiedene klinische Studien zur Therapie der PKD beim Menschen angelaufen.