PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ÎN BOALA NEOPLAZICĂ LA CARNIVORELE DOMESTICE

1. PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ÎN BOALA NEOPLAZICĂ LA CARNIVORELE DOMESTICE Conf. Dr. MirceaMircean

2. Boala neoplazică impune: Medicului – acuratețe în diagnostic – onestitate – compasiune Proprietarului– adaptarea la un diagnostic greu de acceptat – decizie în inițierea unui tip special de terapie – acceptarea efectelor secundare în cazul terapiei curative – renunțarea la comparații cu medicina omului privind unele aspecte estetice sau funcționale compromise de terapie.

3. Biologia tumorii Creșterea tumorală

4. Biologia tumorii Fazele ciclului celular M G0 Celule în G1, S, G2, M / Celule în G0 = fracția de creștere Tumorile mici => nr. ↑↑↑de celule în G1, S, G2 => fracție de creștere ↑↑↑ Tumorile mari => nr. ↓↓↓ de celule în G1, S, G2 => fracție de creștere ↓↓↓ ↓ Fracției de creștere pe măsura îmbătrânirii tumorii => CREȘTERE GOMPERȚIANĂ

5. Biologia tumorii M G0 - Foarte bună - Bună Eficiența chimioterapiei: - Absentă

6. Biologia tumorii • Riscul apariției chimiorezistenței crește proporțional cu: • numărul diviziunilor celulare, prin: • - nr. ↑↑↑ de cicluri celulare => nr. ↑↑↑ de mutații în ADN • talia tumorii, prin: • % ↓↓↓ de celule aflate în G1, S, G2, M vs. % ↑ de celule aflate G0. • vascularizație slabă =>↓ fluxului sanguin intratumoral => ↓ concentrația intratumorală a citostaticului • c) reducerea sau întreruperea nejustificată a chimioterapiei • - amplificare genică => sinteză de proteine detoxifiante => celule tumorale chimiorezistente M G0

7. Biologia tumorii Rezistența la agenții antitumorali • Primară: - existența unor bariere naturale (ex. în tumori cerebrale) • - vascularizație slabă • II. Secundară: - la un singur agent => mutație genetică • Soluție: - combinații de citostatice.

8. Chimioterapia Scop: • Curativ – rar în medicina veterinară • Paliativ – neoplazii cu prognostic sever sau defavorabil • – toxicitatea terapiei nu justifică durata scurtă a supraviețuirii • Combinații posibile ale scopului chimioterapiei: • Curativă → paliativă • Paliativă → curativă

9. Chimioterapia • Indicații: • neoplazii ale sistemului hematopoetic • tumori solide și metastazele lor • Limite: • eficiență redusă în tumori masive • instalarea chimiorezistenței

10. Chimioterapia • Strategia aplicării chimioterapiei depinde de: • Diagnosticul final al tipului de tumoră • prognostic → plan de terapie:- curativ • - paliativ • Stadiul clinic al bolii: • doar tumora primară • tumora primară + metastaze în limfocentrii regionali • metastaze diseminate la distanță • Starea generală de sănătate a pacientului: • - boli concomitente care reduc speranța de viață • - boli intercurente ce necesită tratament înainte de începerea chimioterapiei • - boli concurente ce pot influența planificarea chimioterapiei

11. Chimioterapia Agenți antitumorali

12. Chimioterapia Agenți antitumorali

13. Chimioterapia • Scheme de utilizare a agenților antitumorali: • Monoterapia – un singur agent antitumoral • – foarte eficientă inițial • – mutații succesive rapide => chimiorezistență • b) Terapia combinată • asociere între agenții antitumorali • eficiență parțială (cel puțin) pt. fiecare agent antitumoral • evitarea asocierii citostaticelor cu efecte secundare similare • Scop: distrugerea celulele tumorale rezistente la citostaticul A , utilizând citostaticul B înainte de apariția și multiplicarea unor clone tumorale rezistente la citostaticul B

14. Chimioterapia Evaluarea răspunsului obținut: • Remisie completă – niciun simptom de tumoră evidențiabil. • Remisie parțială - ↓ masei tumorale cu > 50% fără apariția altor formațiuni. • Boală stabilă - ↓ masei tumorale cu < 50% sau ↑ tumorii cu < 10%. • Boală progresivă - ↑cu > 10% a vol. tumoral sau apariția de noi formațiuni.

15. Chimioterapia Efecte secundare 1. Toxicitate asupra măduvei hematogene(mielosupresia) 2. Toxicitate gastrointestinală 3. Cardiotoxicitate 4. Cistita hemoragică sterilă 5. Periflebite, flebite și necroze 6. Reacții de hipersensibilitate

16. Chimioterapia Efecte secundare • Toxicitate asupra măduvei hematogene(mielosupresia) • Clinic: - simptomepuține sau absente • Hematologic: - trombocitopenia < 50.000/µl => risc ↑ de hemoragii • - neutropenia < 1000/µl => risc ↑ de sepsie • Remediere: -↓dozei citostaticului mielosupresor • - transplantul autolog de măduvă

17. Chimioterapia Efecte secundare • 2. Toxicitate gastrointestinală • Agenți implicați: - Doxorubicina • - Cisplatin • Clinic: - inapetență, vomitări, diaree • Terapie simptomatică: • Stimularea apetitului - Ciproheptadina (pisici 0,35 – 1 mg/kg, câini 0,1 – 0,2 mg/kg) • - Megestrol acetat (pisici 0,25 – 0,5 mg/kg/zi, 3-5 zile) • Antivomitive - Metoclopramid 0,05 mg/kg • - Dolasteron (Anzemet) 0,5 – 1 mg/kg • Antidiareice • Fluidoterapie

18. Chimioterapia Efecte secundare • 3. Cardiotoxicitate • Agenți implicați: - Doxorubicina • Predispoziție de rasă (Doberman). • Clinic: • în timp simptome de DCM. • Metode de evaluare: - ecocardiografie • - ECG Remediere: - dexrazoxan - oprirea terapiei

19. Chimioterapia Efecte secundare 4. Cistita hemoragică sterilă Agenții implicați: - Ciclofosfamida - Ifosfamida Simptome: - disurie, hematurie Terapie: - D.M.S.O. instilat în vezică - AINS (ex. piroxicam 0,3 mg/kg), corticosteroizi - protectie cu Mesna

20. Chimioterapia Efecte secundare 5. Periflebite, flebite și necroze Agenții implicați (adm. perivenos): - Vincristin - Doxorubicina Tratament: - aspirare cât mai completă + spălare cu NaCl 0,9% - comprese calde • 6. Reacții de hipersensibilitate • Agenții implicați - Antraciclinele (ex. doxorubicina) => reacții anafilactice • Tratament: - antihistaminice • - corticosteroizi

21. Chimioterapia Administrarea agenților chimioterapici • Pregătirea citostaticului • Spațiu special amenajat (hotă, nișă) • Echipament de protecție (ochelari, mască, mănuși latex, halat cu elastic la mâneci, seringi și catetere endovenoase și ace cu ambou filetat) • Căi de administrare • Per os • Intravenos • Intracavitar (abdomen, torace, pericard, vezică urinară) • Intratumoral (numai pt. tumori mici și accesibile)

22. Chimioterapia Administrarea agenților chimioterapici • Dozajul • În funcție de masa metabolică (MM): a.m. au o MM superioară A.M. Formula utilizată: “mg/m2” Conversia kg → m2 = K x m.c. (g) x 10-4 unde, K = 10,1 pentru câini și 10,0 pentru pisici Intensitatea dozării: - mg/m2/săptămână – doza maximă tolerată de pacient cu minim de toxicitate, prin aplicarea unor procedee terapeutice compensatorii împotriva toxicității

23. Chimioterapia Administrarea agenților chimioterapici • 3. Dozajul – recomandări: • Evitarea creșterii progresive a dozei • Citostatice cu metabolizare hepatică (ex. Lomustin): • ↓ dozei cu 50% dacă bilirubina > 1,5 mg/dl • ↓ dozei cu 75% dacă bilirubina > 3 mg/dl • c) Citostatice cu eliminare renală (ex. carboplatin): • - ↓dozei cu 50% la uremici

24. AFECȚIUNI NEOPLAZICE MAI FRECVENTE LA CÂINE ȘI PISICĂ LIMFOMUL CANIN • Forme clinice: • multicentrică 80 – 85% • alimentară 7% • cutanată 6% • mediastinală 3% • extranodală (encefal, ochi, os, cord, nas)

25. LIMFOMUL CANIN

26. LIMFOMUL CANIN

27. LIMFOMUL CANIN Explorare paraclinică

28. LIMFOMUL FELIN

29. LIMFOMUL FELIN

30. Diagnostic diferențial • Forma multicentrică: • infecții sistemice, • boli autoimune, • metastaze tumorale în limfonoduri • Forma alimentară: • enterite / colite cronice • obstrucții intestinale • neoplazii intestinale (mastocitomul la pisici) • Forma cutanată: • Piodermite • Dermatite mediate imun

31. Etiologia • La câini - polifactorial: • Componentă genetică • Predispoziție de rasă (ex. Boxer, Basset, Rottweiler, Cocker, St. Bernard, Bulldog) • Expunere la ierbicide, poluanți industriali, câmpuri magnetice puternice; • Mutații somatice și ale celulelor germinale sexuale la gena p53 • La pisici: • Corelații directe / indirecte cu FeLV și FIV; • Expunerea la fumul de tutun crește riscul de limfom alimentar la pisici;

32. LIMFOMUL CANIN Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei

33. LIMFOMUL CANIN Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei • Inducția remisiei • Protocol COAP: • Ciclofosfamida (Cytoxan) 50 mg/m2 , per os, tot a 2-a zi • Vincristin (Oncovin) 0,5 mg/m2, iv, săptămânal • Citozin arabinozida (Citosar-U) 100 mg/m2/zi, 4 zile • Prednison 50 mg/m2/zi per os, săpt.1, apoi 20 mg/m2tot a 2-a zi • Consolidarea remisiei • L-asparaginază (Elspar) 10.000 – 20.000 UI/ m2 • Vincristin (Oncovin) 0,5 – 0,75 mg/m2, iv, tot la 1 – 2 săptămâni

34. LIMFOMUL CANIN Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei • Întreținerea remisiei • Protocolul LMP: • 1. Chlorambucil (Leukeran) 20 mg/ m2/zi per os tot a 2-a săpt. • 2. Methotrexat (Methotrexat) 2,5 mg/ m2 per os, 2-3 ori/săpt. • 3. Prednison 20 mg/ m2 per os tot a 2-a zi. • Protocol COAP: • - Aplicare tot a 2-a săpt. pt. 6 săpt., apoi tot a 3-a săpt. pt. 6 săpt., apoi tot a 4-a săpt. pt. 6 săpt.

35. LIMFOMUL CANIN Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei • Reinducția remisiei (Salvarea) • Protocol D-MAC (ciclu de 14 zile) • 1. Dexametazona 0,23 mg/ m2 per os sau sc, zilele 1 și 8 • 2. Actinomicin D (Cosmegen) 0,75 mg/ m2 iv, ziua 1 • 3. Citozin arabinozida (Citosar-U) 200 – 300 mg/m2/zi, iv lent sau sc, ziua 1 • 4. Melphalan (Alkeran) 20 mg/m2 per os, ziua 8 • Protocol AC (ciclu de 21 zile) • Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 1 • Ciclofosfamida (Cytoxan) 100-150 mg/m2 , per os, zilele 15, 16.

36. LIMFOMUL CANIN Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei • Reinducția remisiei (Salvarea) • Protocol ADIC (ciclul se repetă tot la 21 zile) • 1. Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 1 • 2. Dacarbazina (DTIC) 700 – 1000 mg/ m2 iv (perfuzie 6 – 8 ore), ziua 1. Protocol CHOP (ciclu de 21 zile) 1. Ciclofosfamida (Cytoxan) 100-150 mg/m2 , iv, ziua 1 2. Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 1 3. Vincristin (Oncovin) 0,5 – 0,75 mg/m2, iv, zilele 11 și 15