Cattedra di Cardiologia,Università di Napoli ‘’Federico II’’

1. Cattedra di Cardiologia,Università di Napoli ‘’Federico II’’

3. L’evoluzione della mortalità per CAD nel mondo Variazioni di frequenza di mortalità per CAD :età compresa tra i 35 e 74 anni

8. Obbiettivi del trattamento nell’angina Sentirsi meglio Vivere più a lungo

9. Opzioni terapeutiche Terapia Medica Trattamento Sintomatico correzione dello stile di vita Correzione dello dello stile di vita Rivascolarizzatione Terapia Metabolica

10. Le prevalenti comorbidità nei pazienti con CAD può complicare la terapia

11. Goals Specifici per la Riduzione del rischio in Patienti con Angina stabile cronica

13. Opzioni terapeutiche Terapia Medica Trattamento Sintomatico correzione dello stile di vita Rivascolarizzatione Terapia Metabolica

14. Sintomi Persistenti di Angina dopo Ottimale Rivascolarizazione

15. Patienti con stabile CAD sono ancora a rischio di eventi cardiovascolari

16. PERCHE ’? Incompleta rivascolarizzazione; Ristenosi di PCI; Occlusione del graft del Bypass; Malattia del microcircolo Stenosi microvasale; Malattia aterosclerotica avanzata; Inadeguata terapia; Limitatione all’impiego di alcuni farmaci;

17. Opzioni terapeutiche Terapia Medica Terapia Medica Trattamento Sintomatico correzione dello stile di vita Rivascolarizzatione Terapia Metabolica

19. Angina stabile cronica Definizione di successo terapeutico eliminazione del dolore anginoso ritorno alle normali attività capacità funzionale dell’ angina in classe I secondo le linee guida della CCS (Canadian Cardiovascular Society) buona ’ compliance ‘ del paziente- minimi effetti collaterali della terapia, costo-efficacia goal deve essere modificato in base alle caratteristiche cliniche e alle preferenze di ogni paziente (Tailoring Therapy)

20. Terapia Medica

21. Terapia Medica

22. Terapia Medica

25. Lo studio COURAGE ( Clinical Outcomes Using Revascularization and Aggressive Drug Evaluation ), condotto tra il 1999 ed il 2004, ha arruolato e studiato 2.287 pazienti, assegnati ad intervento coronarico per cutaneo in associazione a terapia medica, rispetto alla sola terapia medica ottimale.Nell’arco di un periodo osservazionale di 2.5-7 anni, 211 pazienti sono deceduti o hanno subito un infarto miocardico non-fatale nel gruppo PCI, contro i 202 nel gruppo terapia medica, una differenza non statisticamente significativa.Nel sottogruppo dello studio COURAGE, i Ricercatori hanno impiegato la SPECT su 313 pazienti; di questi, alcuni avevano ricevuto terapia medica assieme all’angioplastica, ed altri solo terapia medica ottimale.Non è stata riscontrata differenza nella percentuale di morte, infarto miocardico, ictus, o ospedalizzazione per sindromi coronariche acute tra i pazienti sottoposti ad intervento PCI ed i pazienti trattati solamente farmacologicamente.

26. Nel corso del periodo di follow-up, il trattamento ha ridotto l’ischemia del 2.7% tra i pazienti del gruppo PCI + terapia medica, contro una riduzione dello 0.5% nei pazienti del gruppo solo terapia medica.Le immagini SPECT hanno mostrato che alcuni pazienti sono andati incontro ad un significativo recupero miocardico ( superiore del 5% ); il 33% dei pazienti nel gruppo PCI + terapia medica ha mostrato una riduzione dell’ischemia del 5% o più, contro il 19% dei pazienti del gruppo solo terapia medica.Tra i pazienti che hanno presentato riduzione dell’ischemia, quasi l’80% dei pazienti di entrambi i gruppi era libero da angina.Tuttavia, nei pazienti, che all’inizio dello studio, presentavano ischemia ad alto rischio ( cioè quelli con miocardio compromesso superiore al 10% ), il trattamento con PCI + terapia medica è risultato più efficace nel ridurre l’ischemia, rispetto alla sola terapia medica

27. Dopo un follow-up di 4.6 years Le evidenze sottolineano l’ impiego della sola terapia medica procastinando i tempi della PCI in pazienti con angina stabile Boden et al. N Engl J Med 2007;doi:10.1056/NEJMoa070829

33. Le conseguenze metaboliche della riduzione della frequenza cardiaca

35. Lo studio BEAUTIFUL ( morBidity-mortality EVALUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction ) ha coinvolto 10.917 pazienti con coronaropatia e frazione d’eiezione ventricolare sinistra inferiore al 40%.I pazienti sono stati assegnati in modo casuale ad Ivabradina 5 mg ( titolazione fino a 7.5 mg ) 2 volte die ( n=5.479 ) oppure a placebo ( n=5.438 ).La popolazione studiata era in trattamento con beta-bloccanti ( 87% ), Ace inibitori ( 90% ) e antitrombotici ( 94% ).Ivabradina ha ridotto la frequenza cardiaca, inibendo la corrente If a livello del nodo senoatriale.Il trattamento con Ivabradina ha ridotto in media la frequenza cardiaca di 6 battiti per minuto a 12 mesi, rispetto al basale.Tuttavia, la riduzione della frequenza cardiaca non si è trasformata in una riduzione degli outcome cardiovascolari.Infatti non è stata osservata differenza tra il gruppo Ivabradina ed il gruppo placebo riguardo all’endpoint primario composito ( morte cardiovascolare, ospedalizzazione per infarto miocardico o ospedalizzazione per nuova insorgenza di scompenso cardiaco o peggioramento dell’insufficienza cardiaca ).In un sottogruppo di pazienti con frequenza cardiaca al basale uguale o superiore a 70 bpm, l’Ivabradina ha ridotto l’ospedalizzazione per infarto miocardico fatale e non-fatale ( 36%; p=0.001 ) e la rivascolarizzazione coronarica ( 30%; p=0.016 ), rispetto al placebo.

36. Electrical dysfunction Arrhythmias Mechanical dysfunction ↑ Diastolic tension ↓Contractility O2 supply & demand ↑ATP consumption ↓ ATP formation Patofisiologia cellulare dell’Angina Ischaemia ↑ Late INa Na+ overload NCX Ca++ overload NCX: sodium-calcium exchanger Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008;97:222-26 Maier LS. Cardiol Clin 2008;26:603-14.

37. Patologico Paradigma Altered Na Ch gating leads to Ca++- overload • Diseases/conditions • Acquired • Ischaemia • Hypoxia • Ischaemic Metabolites • Acidosis • ROS • Heart failure • Post-myocardial infarction • Congenital (inherited) Ca2+ Overload Na Ch inactivation failure Enhanced late INa Elaborated from: Saint D.A.; Br J Pharmacol 2008; 153 (6): 1133-1142

39. Ranolazina: meccanismo d’ azione Altered Na-channel gating leads to Ca++- overload • Diseases/conditions • Acquired • Ischaemia • Hypoxia • Ischaemic Metabolites • Acidosis • ROS • Heart failure • Post-myocardial infarction • Congenital (inherited) Ca2+ Overload RANOLAZINA Elaborated from: Saint D.A.; Br J Pharmacol 2008; 153 (6): 1133-1142 Hasenfuss G. et al. Clin Res Cardiol 2008; 97: 222-226

40. Normal Enhanced (KPQ) Late openings of individual channels lead to increased whole cell macroscopic late INa 5 pA 50ms 50 ms Ranolazine INaL INaL Normal vs. Enhanced Late Sodium Current Modified from Bennet, P. et al. Nature 376:683, 1995 and Belardinelli, et al. Eur. Heart. 6 (Suppl. I):13-17, 2004

42. Systolic Diastolic Ranolazine not affects Heart rate and Blood Pressure A. Heart Rate B. Arterial Blood Pressure 100 160 140 80 120 60 100 Beats/min mm Hg 80 40 60 40 20 20 0 0 Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4 Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4 Ranolazine Concentration (µM) Ranolazine Concentration (µM) Therapeutic concentrations are ~750 - 4,000 ng/ml (~2 to 8 µM) MARISA - FDA Review Documents, NDA 21-256, December 9, 2003.

45. Rousseau MF, et al. Am J Cardiol. 2005;95:311-316. Rate-Pressure Product (RPP) 40,000 ranolazine 30,000 Rate-Pressure Product (mmHg·min-1±SE) placebo 20,000 atenolol * * * * 10,000 * * P < .001 vs placebo 0 3 18 15 6 9 12 Placebon = 96 71 75 49 28 4 1 Ranolazine*n = 97 73 76 66 31 8 1 Atenolol n = 97 73 75 57 24 1 0 Minutes on treadmill * Ranolazine immediate-release 400 mg tid *Atenolol 100 mg once daily Ranexa is available as 375 mg, 500 mg, and 750 mg prolonged-release tablets (EU SmPC)

46. Ranexa achieves its anti-anginal effect as add-on therapy with haemodinamic independence - Hasenfuss G, Maier LS. Mechanism of action of the new anti-ischemia drug ranolazine. Clin Res Cardiol 2008;97(4):222-6. Ivabradine. Summary of product characteristics Stone PH. Ranolazine: new paradigm for management of myocardial ischemia, myocardial dysfunction, and arrhythmias. Cardiol Clin 2008;26:603-14. Vitale C, Wajngaten M, Sposato B, et al. Trimetazidine improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2004;25:1814-21.

47. Myocardial Perfusion Imaging in Patients with CAD and chronic angina Treated with Ranolazine Exploratory study in 20 patients with CAD and angina During exercise Before RAN PDS* =25% of LV Peak HR = 142 bpm During exercise After RAN (3-4 wks) PDS* =11% of LV Peak HR = 142 bpm • Ranolazine: • Improved perfusion pattern and reduced severity of ischemia in 70% patients • Significantly increased treadmill exercise time by 32 seconds (p=0.017) • Reduced angina in 75% patients • Among the patients with reduced angina, 73% had an improvement in perfusion *PDS: perfusion defect size Note:In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina, but not for patients with ACS Modified from Venkataraman R, et al. JACC Imaging 2009;2:1301-9

48. EUROPA- indicazioni terapeutiche Ranolazina è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile, che non sono adeguatamente controllati o che sono intolleranti a terapie di prima linea antianginose (come i beta-bloccanti e / o calcio-antagonisti). Ranolazine European SmPC

49. Dose Titration • The recommended initial dose of Ranolazine is 375 mg twice daily • After 2–4 weeks, the dose should be titrated to 500 mg twice daily and, according to the patient’s response, further titratedto a recommended maximum dose of 750 mg twice daily • If a patient experiences treatment-related adverse events (e.g. dizziness, nausea, or vomiting), down titration of Ranolazine to 500 mg or 375 mg twice daily may be required. If symptoms do not resolve after dose reduction, treatment should be discontinued 375mg 500mg 750mg Ranolazine European SmPC

50. Use in patients with stable angina independently of comorbidities and previous treatment Ranolazine European SmPC