Ivan Anděl Urologické oddělení Krajské nemocnice T.Bati, a.s. ve Zlíně

Prevence a možnosti léčby komplikací vzniklých po medikamentózní léčbě karcinomu prostaty a benigní prostatické hyperplázie Ivan Anděl Urologické oddělení Krajské nemocnice T.Bati, a.s. ve Zlíně

Karcinom prostaty (KP) • Lokalizovaná forma(indikovaná k léčebnému ozáření) • neoadjuvantnía konkomitantníléčba LHRH analogy zpravidla spolu s antiandrogeny a po skončení ozáření se užívá adjuvantní léčba bicalutamidem 150mg • Lokálně pokročilá a diseminovaná forma • mohou být podávána LHRH analoga (nahrazující oboustrannou chirurgickou orchiektomii - kastraci) samostatně anebo s antiandrogeny • K prevenci kostních komplikací (fraktury, komprese míchy, hyperkalcemie) se užívají injekční bisfosfonáty • po přechodu do stádia hormonálně refrakterního karcinomu je nasazena chemoterapie

1. Antiandrogeny Antiandrogeny- kompetitivněblokují efekt androgenů (mužských pohlavních hormonů) v cílové buňce vazbou na androgenní receptory a tím brání navázání testosteronu Podlechemické struktury: • Nesteroidní - bicalutamid, flutamid, nilutamid • Následkem této léčby je  testosteronu provázené jeho zvýšenou aromatizací, která vede ke zvýšení plazmatického estradiolu. Výsledkem je pak bolestivá gynekomastie, jež je muži velmi negativně vnímána. Zvýšený sérový testosteron částečně neguje antiandrogenní efekt a vede k ochraně erektilní funkce, která je zachována u 70-80% pacientů užívajících „sólo“ antiandrogeny. • Steroidní - cyproteron acetát • Kromě blokace androg. receprotů má také účinek antigonadotropní a gestagenní(vyvolává poruchu libida i spermiogeneze)

1. Antiandrogeny • Doporučenáopatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • návaly horka po orchiektomii (medikamentózní anebo chirurgické) –nízké dávky megestrol acetátu (80 mg/den) či cyproteron acetátu (50 – 150 mg/den) • gynekomastie při terapii antiandrogeny– ještěpřed zahájením léčbyprovést preventivní RTG ozáření prsních žláz nízkou dávkou 8-12 Gy • osteoporóza při androgenní blokádě– sledování kostní denzity

1. Antiandrogeny • Doporučenáopatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • hepatotoxicita antiandrogenů-nepodávat u pacientů s jaterním poškozením, u ostatních sledovat jaterní testy • riziko trombembolické nemoci (TEN) při léčbě cyproteron acetátem - absolutní zákaz podání po prodělané TEN (trombóza žil, plicní embólie), u ostatních preventivně kyselina acetylosalicylová 100 mg denně • průjmy při terapii flutamidem – zaměnit za bicalutamid 50mg

2. LHRH analoga LHRH analoga: buseriln, goserelin, triptorelin • Působí centrálně na úrovni přední hypofýzy tím, že stimulují sekreci luteinizačního hormonu(LH) • Kontinuální podávání způsobí dvoufázovou odpověď: • Nejprvevzroste sekrece LH a testosteronu(„flare up“ fenomén), který je následován pádem hladin obou hormonůběhem 2-4 týdnů a tím dosažení medikamentózní kastrace.Zhoršení stavu pacienta (zhoršení bolestí, návaly horka, mikční obtíže až močová retence, vznik míšní komprese). Vzniku těchto stavů lze zabránit současným podáním antiandrogenu

2. LHRH analoga • Nežádoucí účinkydlouhodobého podávání LHRH analog jsoustejnéjako po subkapsulární orchiektomii (= chirurgické kastraci)Nežádoucí účinky jsou: • návaly horka „hot flushes“ • alterace a ztráta ochlupení • ztráta libida a erekce • citlivost prsních bradavek • osteoporóza • úbytek svalové hmoty • anémie • změna profilu krevních lipidů • snížení kognitivních funkcí • Výhodou medikamentózní kastrace je, že není nevratná • Nevýhodou je, žepacient musí v pravidelných intervalech docházet na podání injekce a mít odebíránu krev na vyšetření hladiny testosteronua vysoké finanční náklady

2. LHRH analoga • Doporučenáopatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • „flare up“ po nasazení LHRH analog– v úvodu, týden před zahájením aplikace LHRH analog, začít podávat cyproteron acetát v dávce 100mg 2x denně samostatně, následně zahájit aplikaci LHRH analoga a současně podávat cyproteron acetát ve stejné dávce ještě 3-4 týdny, poté je možné ho vysadit • návaly horka při dlouhodobé terapii LHRH analogem–nízké dávkycyproteron acetátu (50 – 150 mg/den)

2. LHRH analoga • Doporučenáopatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • ztráta libida a erekce– intermitentní androgenní blokáda by měla být nabídnuta mužům s aktivním sexuálním životem. Po vysazení LHRH analoga se stává muž potentní a obnovuje se libido. U těchto mužů by neměla být proto provedena chirurgická orchiektomie

2. LHRH analoga • Doporučenáopatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • osteoporóza, úbytek svalové hmoty, anémie, změna profilu krevních lipidů, snížení kognitivních funkcí– intermitentní androgenní blokáda musí být vedena dle stanoveného protokolu:kdy po vysazení terapie je sledován stav pacienta a hodnota PSA. Po jeho vystoupání nad stanovenou hranici se LHRH analoga aplikují a po opětovném poklesu PSA vysazují.Nežádoucí účinky mají kolísající průběh a tím se zlepšuje kvalita života pacienta. Jak bylo prokázáno ve studiích, celková doba přežití se v tomto režimu nezkracuje !

3.Bisfosfonáty Bisfosfonáty: • Podávají se jako prevence kostních příhod(patologické zlomeniny, kompresivní zlomeniny obratlů, radiační a operační léčba kostí, hyperkalcemie vyvolaná nádorem)při rozsevu karcinomu prostaty do kostí • Nejlepší účinnosti mají injekční formy bisfosfonátů(kyselina zoledronová), vyžadují však pečlivé sledování pacienta pro určité riziko stomatitidy (zánět dutiny ústní), ažosteonekrózy čelisti (poškození kosti) (zpravidla po extrakci zubu) a možným ledvinovým postižením

3. Bisfosfonáty • Doporučenáopatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • osteonekróza čelisti– před zahájením léčby provést ošetření chrupu, během léčby upozornit stomatologa na probíhající podávání bisfosfonátů, jako doplněk léčby je vždy současně podáván vitamin D v dávce 400 IU denně a kalcium 500 mg denně • selhání ledvin – před podáním vyšetřit funkci ledvin a hodnoty sledovat i během léčby, pacient musí být při podání infuze bisfosfonátu řádně zavodněn !

Benigní prostatická hyperplázie (BPH) Klinickou manifestací BPH jsou LUTS (Low Urinary Tract Symptoms = příznaky dolních močových cest). Jejich míra se zjišťuje dotazníkem I-PSS (International Prostate Symptoms Score) • Je-li symptomové skóre nad 8 bodů a pacient obtíže shledává jako obtěžující, měla by být zahájena léčbaalfablokátorem (tamsulosin, doxazosin, alfuzosin, terazosin) • Je-li prostatavětší než 30g a(nebo)hodnota PSA větší než 1,5 ng/mlje možné podávatblokátory 5-alfa reduktázy (finasterid, dutasterid) • Kombinovaná terapiealfablokátorem a blokátorem 5-alfa reduktázysnižuje riziko progrese BPH (operace, močová retence) za cenu mírně vyšších nežádoucích účinků!

1. Alfablokátory Alfablokátory- působí snížením dynamického prvku obstrukce prostaty antagonizací adrenergních alfareceptorůzodpovědných za tonus hladké svaloviny v prostatě a hrdle močového měchýře. Nejčastější nežádoucí účinky: • bolesti hlavy • závratě • ortostatická hypotenze(snížení krevního tlaku se závratí až pádem) • astenie • ospalost • zduření nosních sliznic • retrográdní ejakulace(semeno vtéká do moč. měchýře)

1. Alfablokátory Tamsulosin • má nejnižší procento výskytu ortostatické hypotenze a měl by být proto podáván přednostně pacientům nad 70 let věku. Pacient má být upozorněn na syndrom „první dávky“, protože první 3 dny po nasazení preparátu je pravděpodobnost hypotenze nejvyšší. Pacienti užívající blokátory fosfodiesterázy 5 (Viagra, Cialis, Levitra) musí v den jejich užití alfablokátor vynechat pro nebezpečí zesílení hypotenzního účinku • nejvyšší výskyt retrográdní ejakulace(semeno vtéká do moč. měchýře) ze všech léků této skupiny (10-30%), po vysvětlení je pacientem zpravidla akceptována

1. Alfablokátory Tamsulosin • v retardované formě má výborný farmakokinetický profil s užíváním jednou denně a prokázaným příznivým ovlivněním nykturie • neměl by být podáván pacientům před oční operací (katarakta) anebo vysazen alespoň 2 týdny předem. Byl opakovaně popsán „syndrom plovoucí duhovky“ (Intraoperative Floppy Iris Syndrome), jenž může vést ke komplikacím oční operace

1. Alfablokátory Doxazosin • má nižší výskyt retrográdní ejakulace (0,4%) • NESMÍ být podáván v monoterapii pacientům v léčběhypertenzní choroby (je zapotřebí kombinace s diuretikem) neboť ve studii ALHAT byl při monoterapii hypertenzní choroby zaznamenán vyšší výskyt srdečního selhání

1. Alfablokátory Doxazosin • pacienta je třeba upozornit na „syndrom první dávky“ • retardované formy umožňují podávání jednou denně

1. Alfablokátory Alfuzosin • má nejnižší výskytretrográdní ejakulace • podává se v obvyklém dávkování 2x denně a první dávka má být vždy podána na noc

2. Blokátory 5-alfa reduktázy Tyto preparáty (finasterid, dutasterid) blokují v buňkách přeměnu testosteronu na aktivní dihydrotestosteron a tím zmenšují objem prostaty (o cca 20%). Nasazení finasteridu vede k erektilní dysfunkci v 8% a snížení libida v 6%. Po roce užívání se dostává výskyt nežádoucích účinků v sexuální oblasti na úroveň placeba (5 %) a je méněčastý u pacientů s PSA nad 1,4 ng/ml.

2. Blokátory 5-alfa reduktázy • Doporučenáopatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • ovlivnění sexuálního života -před zahájením léčby blokátorem 5-alfareduktázyprovést vyšetření sexuálních funkcí pomocí dotazníku IIEF(International Index of Erectile Function),protože u mužů ve věkovém rozmezí 50-59 let udává sex.dysfunkci 1/3 mužů (30,1%), mezi 60-69 rokem 1/2 mužské populace (51,10%) a mezi 70-79 rokem věku jsou to již 3/4 (75,6%), navíc LUTS jsou nezávislým rizikovým faktorem sexuální dysfunkce, nezávislým na věku a průvodních chorobách. U pacientů s LUTS/BPH je proto její výskyt ještě vyšší než v normální populaci.IIEF umožňuje monitorovat poruchu sexuálních funkcí i během léčby

2. Blokátory 5-alfa reduktázy • Doporučenáopatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • užívání finasteridu snižuje hodnotu PSA po 6 měsících na polovinu a je prokázáno, že nesnižuje záchyt karcinomu prostaty. Studie PCPT ukazuje dokonce na možné použití v chemoprevenci karcinomu prostaty • těhotné ženy a ženy, které mohou být potencionálně těhotné se nesmějí dotýkat rozdrcených ani rozlomených tablet přípravku z důvodu možného vstřebávání, které může mít za následek vznik abnormalit zevních pohlavních orgánů plodu mužského pohlaví

Ivan Anděl Urologické oddělení Krajské nemocnice T.Bati, a.s. ve Zlíně