1 / 37

Cytomegalovirus i 2013 – fortsatt av klinisk betydning?

Cytomegalovirus i 2013 – fortsatt av klinisk betydning?. Arne Broch Brantsæter Nettundervisning 19.09.2013. Disposisjon. Historikk Epidemiologi Virologi Klinisk betydning Direkte effekter (infeksjon og sykdom) Indirekte effekter Utsikter for vaksine Sammendrag og konklusjon.

tao
Download Presentation

Cytomegalovirus i 2013 – fortsatt av klinisk betydning?

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Cytomegalovirus i 2013 – fortsatt av klinisk betydning? Arne Broch Brantsæter Nettundervisning 19.09.2013

  2. Disposisjon • Historikk • Epidemiologi • Virologi • Klinisk betydning • Direkte effekter (infeksjon og sykdom) • Indirekte effekter • Utsikter for vaksine • Sammendrag og konklusjon

  3. Historikk CMV • 1904: cytomegal inklusjonssykdom hos dødfødt • 1956: virus dyrket på fibroblaster – cytomegalovirus • 1964: CMV-sykdom hos transplanterte pasienter • 1981: CMV-sykdom hos HIV-infiserte • 1980s: terapi mot CMV • 1990s: antiretroviral behandling • Utfordring fortsetter CMV i lungevev. Hill RB. New England Journal of Medicine 1964

  4. Epidemiologi: Smittemåter Tx Blod Transplantasjon Transplacentær Genital-sekret CMV Morsmelk Urin Spytt

  5. Epidemiologi: prevalens og smittsomhet • Prevalens • 30-40% infisert i løpet av første leveår • Småbarn viktig smittereservoar • 60% of førstegangsgravide smittet • Høyere forekomst hos voksne kvinner enn menn • Vanligere hos personer med lav sosioøkonomisk status og i utviklingsland • Smittsomhet • Moderat smittsom • R0 1.7 • ≈ 2% of mottakelige individer smittes/år • Vanligvis asymptomatisk

  6. CMV – et Herpesvirus • CMV • Humant Herpesvirus 5 • Genom 235 kb/165 gener • Double stranded DNA • Felles for alle Herpesvirus • Primærinfeksjon • Latens • Reaktivering 200-300 nm

  7. Latens og reaktivering Latens Persistens av virusgenom i fravær av produksjon av infeksiøst virus, men med evne til å reaktivere ved spesifikk stimulering • I myeloide celler og monocyter Reaktivering Replikasjon av virus fra latent infeksjon • I makrofager etter differensiering fra monocytter • Indusert av stress, infeksjon, inflammasjon Vanligvis god balanse mellom CMV og vertens immunsystem • Umodent immunsystem • Svekket immunresponse

  8. Reaktivering Herpes simplex (forkjølelsessår) Varicella zoster (helvetesild) CMV reaktivering ikke like lett å diagnostisere!

  9. Mikrobiologiske tester Primærinfeksjon og latens • IgG (evt. aviditet), IgM Reaktivering • Deteksjon av replikerende virus i kroppsvæsker og vev • Dyrkning • Antigen (pp65) • Nukleinssyretester (PCR) • Viral load • Terskeleffekt ved levertransplantasjon Cope AV. J Infect. Dis. 1997;176:1484–90

  10. Definisjon av infeksjon og sykdom Infeksjon • Isolering av CMV, deteksjon av protein eller nukleinsyrer i kroppsvæsker eller vev Sykdom • Symptomer eller tegn på vevsskade og • Deteksjon av virus i definerte prøvematerialer ved definerte mikrobiologiske metoder eller • typiske histopatologiske forandringer eller • Typiske makroskopiske forandringer (retina) Ljungman P. Clinical Infectious Diseases 2002 Kishore J. J Med Microbiol. 2004:1155-60.

  11. Immunrespons og unnvikelse (evasion) • Sterk immunresponse • Cellulær • > 10% of sirkulerende T-celler er CMV-spesifikke • Humoral • CMV unnviker vertens immunforsvar • De fleste virusproteinene dedikert til dette • Bivirkninger • Immunsuppresjon • Inflammasjon Soderberg-Naucler C. Journal of Internal Medicine 2006; 259: 219–246

  12. Infeksjon – Latens - Sykdom Primærinfeksjon Reaktivering Reinfeksjon Latens Sykdom Asymptomatisk Symptomatisk Tid Stress Immunsvikt Infeksjon Inflammasjon Immunsuppresjon Immunimmaturitet

  13. Klinisk betydning av CMV Direkte effekter (sykdom) Mulige indirekte effekter Kausalitet usikker HIV-progresjon Avstøtning av transplantat og sekundærinfeksjoner Aterosklerose Intensiv-dødelighet Totalmotalitet Immunosenescence etc Kausalitet etablert • Primærinfeksjon • Medfødt infeksjon • Sykdom ved immunsvikt

  14. CMV-sykdom: direkte effekter

  15. Primærinfeksjon hos immunkompetente • Oftest asymptomatisk • Mononukleoselignende sykdomsbilde • Ingen behandling nødvendig • Kompliksjoner sjelden • Graviditet! Aktiverte lymfocytter ved CMV-mononucleose

  16. Medfødt infeksjon • Vanligste medfødte, virale infeksjon • 0,3-2,4/100 fødsler • Norge: 0,4/100 fødsler? • Risiko for smitte fra mor • Primærinfeksjon (≈ 33%) • Tidlig i svangerskapet lavest risiko for smitte, men størst skade • Reaktivering (≈ 1%) • Årsak til medfødt infeksjon • 75% etter reaktivering, vanligvis mild eller ingen skade • 25% etter primærinfeksjon, høyere risiko for alvorlig sykdom

  17. Primærinfeksjon i svangerskap og medfødt infeksjon Mor seronegativ Barn 2: medfødt CMV infeksjon Mor primærinfeksjon i neste svangerskap Første barn seronegativ Barnet smittes i barnehage

  18. Sykdomsformer ved medfødt CMV Vekstredardasjon Ikterus Hepatosplenomegali Thrombocytopenisk purpura Microcefali, mental retardasjon Synstap Sensorineuralt hørselstap

  19. Sekvele ved medfødt CMV-infeksjon Dollard SC. Rev. Med. Virol. 2007; 17: 355–363 • Norge: 61 000 fødsler/år • 244 medfødt infeksjon (0,4/100 fødsler) • 1 dør • 30 symptomatiske ved fødsel • 41-49 permanent sekvele

  20. Medfødt CMV-infeksjon: behov for screening? Norge: Screening for 23 sykdommer (Dried blood spots) • Sykdom hos 1 av 1000 nyfødte • Medfødt CMV hos 4 av 1000 • Nesten 1 av 1000 utvikler varig sekvele CMV screening kontroversielt • Screene mor eller nyfødt? • Uklart hvem som har nytte av behandling • Ingen etablert behandling • Immunglobulin til mor kan redusere risiko for medfødt infeksjon (Nigro G. J Pediatr. 2003;143(1):16) • Antiviral terapi til nyfødte kan beskytte hørsel (Kimberlin DW. J Pediatr. 2003;143(1):16) Dried blood spot

  21. Lav kunnskap om CMV og hygieniske tiltak for å forebygge medfødt infeksjon • Hygieniske tiltak kan forebygge medfødt infeksjon Jeon J. Infect Dis Obstet Gynecol. 2006;2006:80383

  22. CMV-sykdom: ved HIV-infeksjon Før antiretroviral behandling • Vanligste virale infeksjon • CMV-sykdom hos opp til 50% • Høy risiko • CD4+ T celler < 50 (-100) • De fleste organer kan rammes • Retinitt vanligst • Diagnose ofte stillet ved obduksjon

  23. CMV-sykdom: ved HIV-infeksjon Antiretroviral behandling (ART) • Dramatisk fall i insidens • Finnes hos pasienter som presenter sent med langtkommen HIV-infeksjon, ved HIV-resistens, eller dårlig compliance • En neglisjert sykdom I utviklingsland

  24. CMV-sykdom: organtransplantasjon • Alvorlig sykdom • Symptomatisk hos 50-90% uten forebyggende behandling • Profylakse • Pre-emptiv terapi • Risiko avhenger av en kombinasjon av donor og organmottakers serostatus • Organtransplantasjon (SOT): D+R- høyrisiko (primærinfeksjon) • Benmargstransplantasjon: D-R+ høyrisiko (reaktivering)

  25. Indirekte effekter of CMV

  26. Indirekte effekter av CMV: Redusert overlevelse ved HIV også etter ART • Immunaktivering assosiert med redusert overlevelse • Asymptomatisk CMV-infeksjon bidrar til immunaktivatering • Høyere enn normal andel sirkulerende CMV-spesifikke T-celler • CMV-behandling (valganciclovir) reduserer CD8+ T celle-ekspansjon • Økt dødelighet ved CMV-viremi

  27. Indirekte effekter av CMV: HIV-infiserte med CMV-viremi Included patients had at least one CD4+ T cell counts < 100 cells/mm3 4 x higher risk of death in CMV PCR positive individuals Deayton ER. Lancet 2004;363(9427):2116-21

  28. Survival by CMV viral load in DBS Brantsaeter AB et al.International Journal of Infectious Diseases 16 (2012) e879–e885 28

  29. Indirekte effekter av CMV: Transplantasjon • Økt risiko for avstøtning Grattan MT. JAMA 1989;261:3561-6 • Redusert ved CMV-behandling Lowance D. N Eng J Med 1999; 340:1462-70 • Økt risiko for sekundærinfeksjon Tollemar J. Bone Marrow Transplant 1989;4:635-41. • Akselleret aterosklerose • CMV assosiert med aterosklerotiske komplikasjoner etter hjertetransplantasjon Grattan MT. JAMA 1989;261:3561-6 • Kan reduseres med CMV-forebyggende behandling Lemstrom K. Circulation 1997;95:2614-6. Soderberg-Naucler C. Journal of Internal Medicine 2006; 259: 219–246

  30. Indirekte effekter av CMV: aterosklerose hos ikke-transplanterte • CMV seropositivitet og reaktivering korrelert med aterosklerose og coronar angioplastikk restenose • Zhou YF. N Engl J Med 1996;335: 624–30. • CMV T-cellespesifikke responser assosiert med intima-media-tykkelse hos HIV-infiserte • Hsue PY. AIDS 2006;20(18):2275-83 • Herpesvirus induserer aterosklerose hos dyr • Fabricant CG. Fed Proc 1983; 42: 2476–9.

  31. Indirekte effekter av CMV: Infeksjon, inflammasjon og total dødelighet NHANES III Subjects ≥ 25 years Simanek AM. Plos One 2011 17;6(2):e16103

  32. Indirekte effekter av CMV: Overlevelse på intensivavdelinger • Doblet risiko for død hos immunkompetente pasienter med CMV viremi • Årsak-virkning-sammenheng ikke etablert Kalil AC. Crit Care Med 2009; 37:2350 –2358

  33. Indirekte effekter av CMV: Immunosenescence • Immune risk phenotype (IRP) CD4+/CD8+ T-cell ratio <1 • IRP assosiert med økt dødelighet hos eldre svensker • Assosiert med CMV seropositivitet • CMV seronegative lengst overlevelse • IRP oppstår i yngre alder hos personer med HIV Solana et al. Immunity & Ageing 2012

  34. Prospects for vaccine

  35. Utsikter for vaksine 1999 Institute of Medicine rapport Vaccines for the 21st Century: Progress in preventing congenital cytomegalovirus (CMV) infection has been remarkably slow. Development of a CMV vaccine should be given highest priority.

  36. Utsikter for vaksine • En rekke vaksinekandidater • To nylig publiserte fase II studier med gB antigen and MF59 3 doser ved 0, 1, and 6 måneder • Gravide • 50% reduksjon av primærinfeksjon (Pass RF. N Engl J Med. 2009) • Transplanterte • Reduksjon i andelen dager med viremi og antiviral behandling (Griffiths PD. Lancet 2011)

  37. CMV i 2013Sammendrag og konklusjon CMV er fortsatt av klinisk betydning! • Asymptomatisk latent infeksjon er svært vanlig • Årsak til alvorlig sykdom hos nyfødte og personer med alvorlig immunsvikt • Assosiert med • Økt dødelighet hos pasienter med HIV, på intensivavdelinger og hos eldre • Organrejeksjon, atherosclerose og immunosenescence • Behov for effektive forebyggende tiltak • Behov for mer kunnskap om CMVs betydning for andre sykdommer og komplikasjoner

More Related