Cytomegalovirus i 2013 – fortsatt av klinisk betydning?

1. Cytomegalovirus i 2013 – fortsatt av klinisk betydning? Arne Broch Brantsæter Nettundervisning 19.09.2013

2. Disposisjon • Historikk • Epidemiologi • Virologi • Klinisk betydning • Direkte effekter (infeksjon og sykdom) • Indirekte effekter • Utsikter for vaksine • Sammendrag og konklusjon

3. Historikk CMV • 1904: cytomegal inklusjonssykdom hos dødfødt • 1956: virus dyrket på fibroblaster – cytomegalovirus • 1964: CMV-sykdom hos transplanterte pasienter • 1981: CMV-sykdom hos HIV-infiserte • 1980s: terapi mot CMV • 1990s: antiretroviral behandling • Utfordring fortsetter CMV i lungevev. Hill RB. New England Journal of Medicine 1964

4. Epidemiologi: Smittemåter Tx Blod Transplantasjon Transplacentær Genital-sekret CMV Morsmelk Urin Spytt

5. Epidemiologi: prevalens og smittsomhet • Prevalens • 30-40% infisert i løpet av første leveår • Småbarn viktig smittereservoar • 60% of førstegangsgravide smittet • Høyere forekomst hos voksne kvinner enn menn • Vanligere hos personer med lav sosioøkonomisk status og i utviklingsland • Smittsomhet • Moderat smittsom • R0 1.7 • ≈ 2% of mottakelige individer smittes/år • Vanligvis asymptomatisk

6. CMV – et Herpesvirus • CMV • Humant Herpesvirus 5 • Genom 235 kb/165 gener • Double stranded DNA • Felles for alle Herpesvirus • Primærinfeksjon • Latens • Reaktivering 200-300 nm

7. Latens og reaktivering Latens Persistens av virusgenom i fravær av produksjon av infeksiøst virus, men med evne til å reaktivere ved spesifikk stimulering • I myeloide celler og monocyter Reaktivering Replikasjon av virus fra latent infeksjon • I makrofager etter differensiering fra monocytter • Indusert av stress, infeksjon, inflammasjon Vanligvis god balanse mellom CMV og vertens immunsystem • Umodent immunsystem • Svekket immunresponse

8. Reaktivering Herpes simplex (forkjølelsessår) Varicella zoster (helvetesild) CMV reaktivering ikke like lett å diagnostisere!

9. Mikrobiologiske tester Primærinfeksjon og latens • IgG (evt. aviditet), IgM Reaktivering • Deteksjon av replikerende virus i kroppsvæsker og vev • Dyrkning • Antigen (pp65) • Nukleinssyretester (PCR) • Viral load • Terskeleffekt ved levertransplantasjon Cope AV. J Infect. Dis. 1997;176:1484–90

10. Definisjon av infeksjon og sykdom Infeksjon • Isolering av CMV, deteksjon av protein eller nukleinsyrer i kroppsvæsker eller vev Sykdom • Symptomer eller tegn på vevsskade og • Deteksjon av virus i definerte prøvematerialer ved definerte mikrobiologiske metoder eller • typiske histopatologiske forandringer eller • Typiske makroskopiske forandringer (retina) Ljungman P. Clinical Infectious Diseases 2002 Kishore J. J Med Microbiol. 2004:1155-60.

11. Immunrespons og unnvikelse (evasion) • Sterk immunresponse • Cellulær • > 10% of sirkulerende T-celler er CMV-spesifikke • Humoral • CMV unnviker vertens immunforsvar • De fleste virusproteinene dedikert til dette • Bivirkninger • Immunsuppresjon • Inflammasjon Soderberg-Naucler C. Journal of Internal Medicine 2006; 259: 219–246

12. Infeksjon – Latens - Sykdom Primærinfeksjon Reaktivering Reinfeksjon Latens Sykdom Asymptomatisk Symptomatisk Tid Stress Immunsvikt Infeksjon Inflammasjon Immunsuppresjon Immunimmaturitet

13. Klinisk betydning av CMV Direkte effekter (sykdom) Mulige indirekte effekter Kausalitet usikker HIV-progresjon Avstøtning av transplantat og sekundærinfeksjoner Aterosklerose Intensiv-dødelighet Totalmotalitet Immunosenescence etc Kausalitet etablert • Primærinfeksjon • Medfødt infeksjon • Sykdom ved immunsvikt

14. CMV-sykdom: direkte effekter

15. Primærinfeksjon hos immunkompetente • Oftest asymptomatisk • Mononukleoselignende sykdomsbilde • Ingen behandling nødvendig • Kompliksjoner sjelden • Graviditet! Aktiverte lymfocytter ved CMV-mononucleose

16. Medfødt infeksjon • Vanligste medfødte, virale infeksjon • 0,3-2,4/100 fødsler • Norge: 0,4/100 fødsler? • Risiko for smitte fra mor • Primærinfeksjon (≈ 33%) • Tidlig i svangerskapet lavest risiko for smitte, men størst skade • Reaktivering (≈ 1%) • Årsak til medfødt infeksjon • 75% etter reaktivering, vanligvis mild eller ingen skade • 25% etter primærinfeksjon, høyere risiko for alvorlig sykdom

17. Primærinfeksjon i svangerskap og medfødt infeksjon Mor seronegativ Barn 2: medfødt CMV infeksjon Mor primærinfeksjon i neste svangerskap Første barn seronegativ Barnet smittes i barnehage

18. Sykdomsformer ved medfødt CMV Vekstredardasjon Ikterus Hepatosplenomegali Thrombocytopenisk purpura Microcefali, mental retardasjon Synstap Sensorineuralt hørselstap

19. Sekvele ved medfødt CMV-infeksjon Dollard SC. Rev. Med. Virol. 2007; 17: 355–363 • Norge: 61 000 fødsler/år • 244 medfødt infeksjon (0,4/100 fødsler) • 1 dør • 30 symptomatiske ved fødsel • 41-49 permanent sekvele

20. Medfødt CMV-infeksjon: behov for screening? Norge: Screening for 23 sykdommer (Dried blood spots) • Sykdom hos 1 av 1000 nyfødte • Medfødt CMV hos 4 av 1000 • Nesten 1 av 1000 utvikler varig sekvele CMV screening kontroversielt • Screene mor eller nyfødt? • Uklart hvem som har nytte av behandling • Ingen etablert behandling • Immunglobulin til mor kan redusere risiko for medfødt infeksjon (Nigro G. J Pediatr. 2003;143(1):16) • Antiviral terapi til nyfødte kan beskytte hørsel (Kimberlin DW. J Pediatr. 2003;143(1):16) Dried blood spot

21. Lav kunnskap om CMV og hygieniske tiltak for å forebygge medfødt infeksjon • Hygieniske tiltak kan forebygge medfødt infeksjon Jeon J. Infect Dis Obstet Gynecol. 2006;2006:80383

22. CMV-sykdom: ved HIV-infeksjon Før antiretroviral behandling • Vanligste virale infeksjon • CMV-sykdom hos opp til 50% • Høy risiko • CD4+ T celler < 50 (-100) • De fleste organer kan rammes • Retinitt vanligst • Diagnose ofte stillet ved obduksjon

23. CMV-sykdom: ved HIV-infeksjon Antiretroviral behandling (ART) • Dramatisk fall i insidens • Finnes hos pasienter som presenter sent med langtkommen HIV-infeksjon, ved HIV-resistens, eller dårlig compliance • En neglisjert sykdom I utviklingsland

24. CMV-sykdom: organtransplantasjon • Alvorlig sykdom • Symptomatisk hos 50-90% uten forebyggende behandling • Profylakse • Pre-emptiv terapi • Risiko avhenger av en kombinasjon av donor og organmottakers serostatus • Organtransplantasjon (SOT): D+R- høyrisiko (primærinfeksjon) • Benmargstransplantasjon: D-R+ høyrisiko (reaktivering)

25. Indirekte effekter of CMV

26. Indirekte effekter av CMV: Redusert overlevelse ved HIV også etter ART • Immunaktivering assosiert med redusert overlevelse • Asymptomatisk CMV-infeksjon bidrar til immunaktivatering • Høyere enn normal andel sirkulerende CMV-spesifikke T-celler • CMV-behandling (valganciclovir) reduserer CD8+ T celle-ekspansjon • Økt dødelighet ved CMV-viremi

27. Indirekte effekter av CMV: HIV-infiserte med CMV-viremi Included patients had at least one CD4+ T cell counts < 100 cells/mm3 4 x higher risk of death in CMV PCR positive individuals Deayton ER. Lancet 2004;363(9427):2116-21

28. Survival by CMV viral load in DBS Brantsaeter AB et al.International Journal of Infectious Diseases 16 (2012) e879–e885 28

29. Indirekte effekter av CMV: Transplantasjon • Økt risiko for avstøtning Grattan MT. JAMA 1989;261:3561-6 • Redusert ved CMV-behandling Lowance D. N Eng J Med 1999; 340:1462-70 • Økt risiko for sekundærinfeksjon Tollemar J. Bone Marrow Transplant 1989;4:635-41. • Akselleret aterosklerose • CMV assosiert med aterosklerotiske komplikasjoner etter hjertetransplantasjon Grattan MT. JAMA 1989;261:3561-6 • Kan reduseres med CMV-forebyggende behandling Lemstrom K. Circulation 1997;95:2614-6. Soderberg-Naucler C. Journal of Internal Medicine 2006; 259: 219–246

30. Indirekte effekter av CMV: aterosklerose hos ikke-transplanterte • CMV seropositivitet og reaktivering korrelert med aterosklerose og coronar angioplastikk restenose • Zhou YF. N Engl J Med 1996;335: 624–30. • CMV T-cellespesifikke responser assosiert med intima-media-tykkelse hos HIV-infiserte • Hsue PY. AIDS 2006;20(18):2275-83 • Herpesvirus induserer aterosklerose hos dyr • Fabricant CG. Fed Proc 1983; 42: 2476–9.

31. Indirekte effekter av CMV: Infeksjon, inflammasjon og total dødelighet NHANES III Subjects ≥ 25 years Simanek AM. Plos One 2011 17;6(2):e16103

32. Indirekte effekter av CMV: Overlevelse på intensivavdelinger • Doblet risiko for død hos immunkompetente pasienter med CMV viremi • Årsak-virkning-sammenheng ikke etablert Kalil AC. Crit Care Med 2009; 37:2350 –2358

33. Indirekte effekter av CMV: Immunosenescence • Immune risk phenotype (IRP) CD4+/CD8+ T-cell ratio <1 • IRP assosiert med økt dødelighet hos eldre svensker • Assosiert med CMV seropositivitet • CMV seronegative lengst overlevelse • IRP oppstår i yngre alder hos personer med HIV Solana et al. Immunity & Ageing 2012

34. Prospects for vaccine

35. Utsikter for vaksine 1999 Institute of Medicine rapport Vaccines for the 21st Century: Progress in preventing congenital cytomegalovirus (CMV) infection has been remarkably slow. Development of a CMV vaccine should be given highest priority.

36. Utsikter for vaksine • En rekke vaksinekandidater • To nylig publiserte fase II studier med gB antigen and MF59 3 doser ved 0, 1, and 6 måneder • Gravide • 50% reduksjon av primærinfeksjon (Pass RF. N Engl J Med. 2009) • Transplanterte • Reduksjon i andelen dager med viremi og antiviral behandling (Griffiths PD. Lancet 2011)

37. CMV i 2013Sammendrag og konklusjon CMV er fortsatt av klinisk betydning! • Asymptomatisk latent infeksjon er svært vanlig • Årsak til alvorlig sykdom hos nyfødte og personer med alvorlig immunsvikt • Assosiert med • Økt dødelighet hos pasienter med HIV, på intensivavdelinger og hos eldre • Organrejeksjon, atherosclerose og immunosenescence • Behov for effektive forebyggende tiltak • Behov for mer kunnskap om CMVs betydning for andre sykdommer og komplikasjoner