MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (MHC)

1. MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (MHC) Dr. HARIS BUDI WIDODO

2. Imunogenetikaadalahsuatukonseppendekatangenetik yang mengendalikanperbedaanreaktivitas/responimundankerentanan (susceptibility) tubuhterhadapsuatukejadiansakit.

3. Konsepilmutersebutberkembangsangatcepatpadaabadke 20, diawalidenganditemukannyasistem ABO padapenggolongandarahpadatahun 1900 oleh Landsteiner, dkkberdasarkanadanya antigen padapermukaanseldarahmerahsertaantibodipadaserumnya, yang menggunakanmetodeimunologikuntukmembedakanpewarisangenetikantarindividu.

4. Konsepimunogenetika yang merupakanperpaduanantarailmugenetikdanimunologimenghasilkanpenemuankonsepgolongandarahselainsistem ABO, misalnyagolongandarahsistem Rhesus, sistem MN dsb, ternyatamemberikanmanfaatklinisterutamauntukmendapatkankompatibilitas/kesesuaiangolongandarahkhususnyamenghindarireaksipenolakanpadatransfusidarahatautransfusikomponendarah.

5. Tahapselanjutnya, transplantasi organ/jaringanmemerlukansuatukonseppendekatan yang dapatmenjelaskankontrolgenetikterhadapperbedaanantigenik/ yang ekspresinyatidakpadamembranseldarahmerah(erythrocyte membrane)namunpadasel yang mempunyaikompetensiimunologik.

6. Konseptersebutberdasarpadakesesuaian(compatibility) jaringanantara donor danresipienpadaprosestransplantasi, olehkarenaitufenomenatersebutdiatasdinamaihistocompatibility.

7. Konsephistocompatibilitytersebutlazimdikenalsebagaimajor histocompatibility complex (MHC) yang merupakanistilahumum(general concepts). • MHC padatikus (mice) disebutsebagaisistem H2; padamanusia yang ditemukanoleh Jean D'aussetpadatahun 1958, disebut HLA (Human Leukocyte Antigen); padaanjingdisebut DLA danpada rhesus disebutRhLA.

8. Petaskematiklokus MHC padamanusia, mencit, keradananjing

9. StrukturDasarsistem MHC • Gen MHC adalahkompleks gen pada suatu regio darikromosomtertentu yang diukurdenganmeioticanalysis pada panjang 2 sampai 3 centimorgans (cM) dan terdiridari 2-3 juta pasangannukleotida. • Panjangnyabervariasidarisatuspesieskespesieslainnya dan mempunyaivariasi di dalamsatuspesies antara satuindividudenganindividulainnya.

10. Pada umumnyajumlah gen (lokus) MHC pada mamaliaterdiridari 2 kelasyaituClass I MHC gene dan Class II MHC gene sehinggaekpresinyadisebutsebagaiClass I MHC molecules dan Class II MHC molecules. • Perkembangan pada dekadeterakhirinitelahdilakukansuatupenelitiantentangperanbiologik gen yang mengendalikanClass III MHCmolecules, namunsampaisaatinikesimpulan yang didapatmasihmengundangkontroversi.

11. Ekspresi gen MHC umumnyaterdapat pada hampirsemuaselsomatiknamunekspresinyabervariasi pada berbagaijaringan dan tipesel, terutama pada organtertentu. • Pada semuaspesiesekspresi MHC tertinggiterdapat pada sellimfoid, dan ekspresi yang lebihrendahterdapat pada jaringanliver, paru dan jantung.

12. Molekul MHC adalahmolekulpeptida yang terdapat pada permukaansel dan dikendalikanoleh gen MHC yang mempunyaisifatpolimorfik, sertamempunyaifungsiutamamemproses dan mempresentasikanantigenkepadaselimunokompetenyaitusellimposit T helper.

13. Ekspresi gen MHC kelas I dan kelas II, berupamolekulpeptida pada permukaanselmempunyaikemiripandalamstrukturnamunberbedadalamikatanantardomain dan berbeda pula dalamfungsi/manfaatbiologiknya

14. Komposisi fungsi molekul MHC kelas I terdiri 4 bagian: • Peptide/antigen binding region • Immunoglobulin likeregion • Transmembranregion • Cytoplasmicregion

15. Bagianpertamadarimolekul MHC yang disebutpeptida/antigenbindingregionmempunyaifungsibiologikmelakukanpengikatandenganmolekulantigenasing. Bagianinimempunyaisusunan 180 asam amino yang terbagi pada rantaia1 dan rantaia2. • Bagiankeduaterdiridarirantaia3 dan rantaib2 mikroglobulin. Rantaia3 terdiridari 90 asam amino dan homologdengandomain constan dariimunoglobulin. Fungsibiologikrantaia3 adalahtempatikatandenganmolekul CD8. • Bagian ke-3 adalahpolipeptida yang tersusundari 25 asam amino dan merupakanperpanjangandarirantaia3. Fungsibiologikbagianiniadalahjalurmenujusitoplasma dan merupakantempattertanamnyamolekul MHC.

16. MHC Kelas II • Komposisi, fungsistruktur MHC kelas II miripdenganmolekul MHC kelas I, juga terdiridari 4 bagian. • Pada bagianpeptidabindingregionterdapatrantaia1 dan b1 yang masing-masingtersusundari 90 asam amino. Fungsibiologikrantaia1 dan b1 adalahberinteraksi secara selektifdenganpeptidaantigenmelaluirantaia1 dan b1 yang berlekukmembentuk 8 strandedhelix.

17. Pada bagianimunoglobulinlikeregionterdapatrantaia2 dan b2 yang masing-masingtersusundari 90 asam amino dan pada dasarnyabersifat non polimorfik. Fungsi biologik dari bagian ini diperkirakan untuk interaksi non kovalen antara dua rantai. • Pada molekul MHC kelas II bagian transmembran dan sitoplasmik mempunyai kemiripan fungsi

21. Konsepgenetikpolimorfismemolekul MHC kelas II menentukanstrukturkimia pada cekungan juga menentukanspesifitas dan afinitas peptidebindingserta T cellrecognition.

22. Pada molekul MHC kelas II bagian transmembran dan sitoplasmik mempunyai kemiripan fungsi dengan bagian yang sama dari molekul MHC kelas I.

23. Manfaat Biologik Sistem MHC • Misi utama dari sistem imun adalah berkemampuan membedakan antigen self (diri) dan non sel (asing), yang selanjutnya akan terjadi proses / rangkaian stimulasi berupa respon imun yang efektif yang mampu mengeliminasi antigen non self tersebut.

24. Sistem MHC sebagai perangkat sistem imun yang mempunyai kemampuan membedakan antigen self (diri) dan nonself (asing), dengan melalui tahapan pertama menangkap isyarat dari antigen yang diproses oleh APC (antigen presenting cells) misalnya sel mononuklear, sel dendritik dan lain sebagainya, proses selanjutnya muncul kode genetik dari gen MHC kelas II untuk memproduksi molekul MHC kelas II.

25. Suatu antigen ekstraseluler secara konvensional akan mengalami endositosis dan internalisasi melalui vesikel yang dilapisi clathrin dan selanjutnya mengalami degradasi menjadi peptida melalui early endosome, late endosome dan akhirnya ke lisosom. Enzim yang berperan antara lain cathepsin B dan D yang keduanya terdapat pada endosom maupun lisosom.

26. Rantai a dan b molekul MHC kelas II terbentuk di endoplasmik retikulum setelah dikode DNA/gen MHC dan ditranskripsikan oleh RNA. • Kedua rantai tersebut akan diselimuti oleh rantai invarian dibantu calnexin, dengan tujuan mencegah terjadinya pengisian pada tempat pengikatan (binding site). Kemudian ditransportasikan ke aparat Golgi dan selanjutnya ke early endosome dan ke late endosome.

27. Pengikatan peptida oleh molekul MHC kelas II terjadi pertama kali di kompartemen prelysosomal di mana terakumulasi hasil sintesis molekul MHC kelas II dan kemudian diekspresikan ke permukaan sel (Brodsky et al., 1996).

28. Hasil ekspresi gen MHC kelas II (molekul MHC kelas II) akan mempresentasikan determinan antigen tersebut kepada sel limfosit T helper melalui reseptor pada permukaan sel yang disebut T Cell Reseptor (TCR).

29. Interaksi antara molekul MHC kelas II, peptida antigen dan molekul TCR tersebut akan memberikan immunological excitment, kemudian timbul proses imun selanjutnya yang perannya diawali oleh limfosit T dan lazim disebut T cell repertoire yang berupa rangkaian respon imun dan berakhir dengan eliminasi antigen nonself tersebut. • Interaksi dari kompleks trimolekuler tersebut sebenarnya merupakan langkah awal dalam proses imunitas spesifik, terutama dalam upaya memberdayakan imunologik pada hospes.

30. Alur Kerja MHC Kelas II Intraseluler

31. Peptida antigen sebelum diikat oleh molekul MHC kelas I, mengalami degenerasi di dalam sitosol dan kemudian mengalami proteolisis oleh ensim proteolitik/proteosome menjadi peptida- peptida yang kemudian ditransportasikan ke endoplasmik retikulum melalui TAP transporter protein. • Rantai a1 molekul MHC kelas I dan molekul b2 microglobulin akan diselimuti oleh protein ER-resident dibantu oleh calnexin. Kompleks tersebut akan mengalami disosiasi setelah berikatan dengan peptida, dan setelah terbentuk ikatan molekul MHC kelas I-peptida antigen baru diekspresikan ke permukaan sel.

32. Ekspresi MHC kelas I tersebut terdapat pada targeting cells (sel target yang mengandung antigen intraseluler) yang akan bereaksi dengan TCR dari cytotoxic T limphocytes (CTL) untuk proses eliminasi antigen tersebut.

33. Alur Kerja MHC Kelas I Intraseluler

35. Karakter Biologik MHC • Salah satu karakteristik pada MHC adalah polymorphisme yang menunjukkan beragamnya ekspresi yang aktual dari gen MHC yang terdapat pada suatu populasi. Hal tersebut karena adanya sejumlah besar alel yang berperan dan terdapat pada interbreeding populations.

36. Secara teoritik tingginya tingkat polymorphism suatu gen adalah akibat salah satu kejadian dari mutation rate, selection, genetic hitch-hiking atau kombinasi ketiganya. • Penjelasan yang terbanyak dari tingginya polymorphism tersebut berdasarkan adanya selection molekul MHC karena beragamnya fungsi biologik yang harus dijalankan oleh sistem imun.

37. Peristiwa mutasi pada sistem MHC pada kelompok mamalia jarang terjadi, meskipun secara relatif terdapat kejadian rekombinasi pada kompleksitas sistem MHC.

38. Pada kejadian genetic hitch hiking terdapat perubahan dalam frekwensi dari varian gen yang ada dalam suatu populasi tergantung pada perubahan gen yang berakibat perbedaan fungsi biologik. Secara teoritis kejadian genetic hitch hiking berperan terhadap adanya polymorphism MHC karena kejadian tersebut merupakan hasil peristiwa setelah kejadian selection.