1 / 35

Leucemia acuta limfoblastica la copil

Leucemia acuta limfoblastica la copil. Epidemiologie Leucemia acuta la copil : 30% din malignitatile hematologice sub 15 ani dintre care 80% LAL Virful de incidenta in LAL : 1-4 ani Sindroame genetice asociate cu risc crescut de leucemie : -SD Down

tate
Download Presentation

Leucemia acuta limfoblastica la copil

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Leucemia acuta limfoblastica la copil

  2. Epidemiologie • Leucemia acuta la copil : 30% din malignitatile hematologice sub 15 ani dintre care 80% LAL • Virful de incidenta in LAL : 1-4 ani • Sindroame genetice asociate cu risc crescut de leucemie : -SD Down - Neurofibromatoza tip 1 -SD de ruptura cromozomiala ( AT,Fanconi) -Histiocitoza cu cel Langerhans • Factorii genetici si de mediu ar putea juca un rol interactiv in aparitia bolii • Originea prenatala =Celula leucemica la gemeni monozigoti e similara clinic si biologicBoala e initiata de anomaliile cromozomiale care apar in utero

  3. Clasificare • Leucemie acuta : expansiunea clonala a precursorilor hematopoietici • Leucemie cronica :expansiunea celulelor hematopoietice mature • Leucemie congenitala : primele 4 saptamini de viata

  4. Clasificarea morfologica si citochimica • Celule blastice normale( precursori primitivi ) <5% in maduva, apar in periferie prin supraproductie ca raspuns la infectie, singerare, invazia medulara prin cellule tumorale ( leucoeritroblastoza ) • Diferentierea blastilor maligni limfoizi de cei mieloizi ( col Wright Giemsa ) -Limfoblasti : mai mici, citoplasma redusa, nucleoli indinstincti, fara granule • LAL granulara : varianta rara 3-4% -Mieloblasti : citoplasma mai abundenta,cu granule ,corpi Auer eozinofilici Mieloblastii mici pot fi confundati cu limfoblastii

  5. Clasificarea morfologica FAB • L1( 90%) :limfoblasti mici,citoplasma redusa, nucleoli indistinct • L2 ( 5-15%): talie variabila, nucleoli proeminenti,citoplasma mai abundenta , confundabili cu M1 • L3 (1-2%) : identici cu celula Burkitt, citoplasma bazofila vacuolizata

  6. Coloratii citochimice • LAL 80% reactie pozitiva cu acid periodic Schiff ( PAS) pentru glicogenul citoplasmatic, reactie negativa pentru MPO, esterase, Negru Sudan ( lipide ) • Enzima TdT ( terminal deoxinucleotidil transferaza) prezenta in nucleul limfoblastilor T si B

  7. Clasificare imunofenotip • -celula B precursoare • -celula B matura • -celula T

  8. LAL cu celula B precursoare( 80-85%) • -antigene specific: CD9 , CD19 , CD20( CALLA, 80-90%) • -90% rearanjamentegeneIG predominant IGH • -totusifrecventaparrearanjamente ale genei TCR pelinia B si IGH pelinia T • Subtipuri in functie de IG intracitoplasmatice • LAL pro B (3-4% ) IGc negative, CD10 negativ, apar in LAL la sugar cu anomalii 11q23 • LAL pre-B timpurie(60-70%) : IGcnegativ, CD10 pozitiv • LALpreB :IGc + , CD10+ HLA-DR+ in 25% asociaza t(1; 19)

  9. LALcu celula B matura( 1-2%) • -IG suprafata in special IGM • -expresia Ag linie B si HLA DR • -morfologic L3 • -exprima t(8;14),t(2;8),t(8;22) punctul de ruptura oncogenul MYC (cr 8) si gene IGH (cr 14) sau gene IGK ( cr 2 ) IGL( cr 22 )

  10. LAL cu celula T( 10-15%) • -virsta mai mare • -hiperleucocitoza • -mase mediastinale anterioare • -leucemia SNC • -prognostic

  11. Leucemia cu linie mixta ( bifenotipica) • -celule leucemice exprima simultan Ag de suprafata limfoide si mieloide • -ia nastere dintr o celula stem pluripotenta capabila de diferentiere pe ambele linii sau e rezultatul unei reglari genice aberante ( infidelitate lineala ) • -asociere mai frecventa cu LAL sugar cu rearanjamente 11q23 sau cu Cr Philadelphia(9;22)

  12. Citogenetica si genetica moleculara

  13. LAL T • T(1;14) : 30% LAL T, fusiunea genica SCL ( TAL1)pe cr 1 cuTCR, Gena TAL1 codeaza factori transcriptionali LOM , HOX11 care fuzioneaza cu loci diferiti ai genei TCR si modifica expresia proteinei factor transctriptional • T(6;7): 50% LALT juxtapune gena CMYB(cr 6) cu locusul TCR multe cazuri asociaza mutatii ale genei NOTCH1 si deletii p16 Proteina receptor notch1 e o proteina transmembranara care regleaza maturarea cel T Proteina mutanta notch1 este o tinta terapeutica pentru inhibitorii de gamma secretase care blocheaza semnalul mediat notch in celula>inhibitia semnalului e asociata cu reglarea inalta a proteinei supresoare tumorale PTEN

  14. Mutatii ale PTEN sunt associate cu boala progresiva • T(10;14) supraexpresia HOX11 prognostic favorabil • Deletii banda 9p21 : 60%LALT, 20% LALBprecursor • Banda 9p21contine gena CDKN2A care codifica 2 proteine supresoare tumorale p16 si p14 care inhiba kinazele ciclin D dependente • Alterarea genei e implicata in recadere si raspuns prost la tratament

  15. LAL B precursor • Tranlocatiibanda 11q23( gena MLL=mixed lineage leukemia ) • Rearanjamente ale genei MLL apar in 80% LAL la sugar sicoexprimafrecventantigenemieloide(CD15) • Gena MLL codifica un complex larg de oncoproteine care regleazatranscriptia • In 70% se produce fuziunea MLL cu AF4(4q12) = t(4;11) ceamaifrecventa • Prognostic nefavorabil, asociazamarcatahiperleucocitozahepatosplenomegalie, infitratie SNC • Mutatii FLT3, receptor tirosinkinazaasociazasupraexpresia moleculeiFLT3 care contribuie la supravietuireacelleucemice = in LAL la sugar prognostic prost

  16. T(1;19): fuziunea genei E2A(cr 19)cu PBX1 , 5% din LAL pediatrice , 25% in LAL preB IGc+prognostic prost • T(9;22) Fusiunea BCR-ABL1gena tirosin kinaza 5% din LAL Bprecursor;virsta mare prognostic nefavorabil , imatinib mesylate • T(12;21) : fuziunea TEL-AML1( criptica detectabila prin FISH) : 25% din LALCD10+ Determina recrutarea complexelor care contin histone deacetilase ; asociaza prognostic favorabil • T(6;14): fusiunea genei IGH cu gena factorului transcriptional ID4>supraexpresia ID4 , asociat cu LAL pre B CD10+ HLADR+ TdT+ si prognostic favorabil • T(5;14)fusiune IGH IL3 asociaza eozinofilie periferica • T(17;19) mutatii gena E2A coagulopatie prognostic prost

  17. Anomalii numerice • Hiperdiploidia >50 cr prognostic favorabil in special cind asociaza trisomii +4 +10 +18(30%) • Hipodiploidia<44cr prognostic prost(6-8%) LAL B matura • T(8;14) fusiune gena IGH ( 14 cr) cu oncogenulMYC 80% • T(2;8) fusiune IGK MYC 5% • T(8;22) fusiune IGL cu MYC 15%

  18. Manifestari clinice • LAL este o boala primara a maduvei hematopoietice insa orice organ sau tesut poate fi infiltrat cu cellule leucemice • Infiltratia poate fi oculta sau aparenta clinic • In momentul diagnosticului in 50% apare hepatosplenomegalia, limfadenopatii,paloare,febra,sindrom hemoragic(petesii),dureri osoase

  19. Singe periferic • Anemie ;trombopenie ;numar anormal de leucocite ( granulocitopenie in valoare absoluta)sau rar hemograma normal • Leucopenie sau leucocitoza pina la 1 milion/mm3 • 20% peste 50000/mm3 • 10% peste100000/mm3 Formele inalt leucocitare peste 200000/mm3 antreneaza leucostaza in special in SNC( infarctizare si hemoragie cerebrala )si pulmonara cu insuficienta respiratorie : 5-10% Tratament : hiperhidratare si leukafereza sau exanguinotranfuzie • Prezenta blastilor leucemici in periferie nu poate orienta diagnosticul definitiv ex : mieloblastii in periferie pot apare in variate situatii infitrarea maduvei in osteopetroza ;infectii granulomatoase;metastaze tumorale si chiar LAL

  20. Maduva : aspiratie sau biopsie • Distinctia intre LAL si Limfomul limfoblastic e arbirara 25%infiltratie limfoblastica • Maduva hipercelulara cu populatie omogena

  21. ManifestariSNC • Peste 20% au blastileucemici in LCR( meningitaleucemica) asimtomatic • Contaminarea cu singe periferic e indicata de prezentaeritrocitelor • Formelesimtomaticesunt rare -HtIC, convulsii,paralizii de nervicranieni -infiltratiahipotalamusuluidiabet insipid -mielinozapontinacentrala -infiltrat leukemic epidural cu compresiamaduveispinarii

  22. Maseanterioaremediastinale • -infiltrareatimusului in 10% asociata cu LALT • -compresietraheobrosicasaucardiovasculara(urgent a terapeutica) Manifestaritract genitourinar • Tumefactietesticulara in 1-2% nu are semnificatieprognostica • In 20% infiltratietesticularaoculta( nu se recomandabiopsiatesticulara ) • Infiltratieovariana in 30% la autopsie • InfiltratierenalaLargirearinichiuluivizibilaechograficpoatefilegatasi de hiperuricemie, hemoragiesaupielonefrita

  23. Manifestariosteoarticulare • In 40% dureriosoase : infiltrate leukemiceperiostale, infarctizareosoasa • In 25% modificaricaracteristiceradiologice in special in ariile de crestererapida ;benziradiotransparentetransverse metafizare, leziuniosteolitice Manifestarigastrointestinale • -hemoragie GI legata de trombopenie, coagulopatiediseminata IV, toxicitateatratamentului • -infiltrat leukemic in fazeleterminale • -disfunctie hepatica severaprin infiltrate leukemic la diagnostic

  24. Manifestarioculare : 30% • -hemoragieretiniana( ceamaifrecventa) • -edempapilar in leukemia meningeala • -afectareaacuitatiivizualeprininfiltrat al nervului optic • -infiltrat al camereianterioare cu hipopion Manifestaripulmonare • -infiltrat pulmonary leukemic in formeleinaltleucocitare • -leucostazapulmonaramaifrecventa in LAM Manifestaridermatologice : leucemide in LA congenital

  25. Diagnostic diferential • PTAI • Anemia aplastica,Mielodisplazia,Bolimieloproliferative (pancitopenieperiferica) • Pancitopenia pre LAL ( 6 luni ) insotita de febra nu are semnificatieprognostica • Artritareumatoidajuvenila-febra,paloare,anemie,splenomegalie pacienticu LAL pot avea ANA+ • Mononucleozainfectioasasialteinfectiivirale -limfadenopatie,splenomegalie,rach,febra-limfociteatipice • Neuroblastoma

  26. Factoride prognostic • Virsta sever sub un an ;favorabil: 1an-10ani; nefavorabil >10 ani • Hiperleucocitoza> 50000/mm3 • Imunofenotip Istoric LAL T si LAL B matura prognostic nefavorabildar cu tratamentadaptat au acelasi prognostic ca LAL B precursor Coexpresiaantigenelormieloide(15-30%) • -asociata cu anomaliigenice :Fusiunea TEL/ AML1, rearanjamente ale geneiMLL,rearanjament BCR/ABL • -nu se asociaza cu hiperdiploidia • -nu este un factor prognostic independent • Anomaliicromosomiale

  27. Infiltratie SNC la diagnostic • -Incidenta mare la LAL sugar si LAL T • Statusul SNC e clasificat: • -CNS1=fara blasti in LCR • -CNS2= sub 5 celule blastice per microL(risc crescut de recadere) • -CNS3= peste 5 celule sau paralizie de nerv cranian( Leucemia SNC)

  28. Raspunsulla Chemoterapia de inductie • Raspunsul morphologic • -raspunsul la corticoterapie(prefaza); blasti in periferie >1000/mm3 factor independent de prognostic prost • -persistentaleucemiei in maduva in ziua 7 si 14 dupadebutultratcitostatic prognostic prost • -neobtinerea RC la sfirsitulinductiei • Boalareziduala minima (multiparameter flow cytometry or PCR) • Identificareacelleucemice la nivele sub 1:1000 pina 1:100000 • Riscul de recadere direct corelat cu nivelele MDR la sfirsitulinductiei

  29. Farmacogenomica • Paternindividual de metabolizare a unoragenticitotoxici • Polimorfismulgenelor implicate in caile de metabolizare a drogurilor e asociat cu risc de recadere • Prognostic favorabilpentrupacientii cu fenotip mutant al tiopurinmetiltranferazeiimplicata in metabolizareatioguaninelorAcestipacientidezvoltainsa o toxicitate mare hematologicasi hepatica • Gene ca glutationStranferazasaumetilentetrahidrofolatreductaza

  30. Tratament • Regimurile terapeutice actuale : 95% RC si 80% supravietuire pe termen lung • Terapia adaptata la risc • Pacientii cu risc crescut-fenotip TCr Philadelphia, rearanjamente MLL,hipodiploidia ,Status CNS3 la diagnostic raspuns slab la tratament • Fazele tratamentului : inductia remisiunii, terapia leucemiei SNC,intensificarea ( consolidare, continuare ( intretinere) • Oprirea tratamentului :durata optima a terapiei ramine necunoscuta , optim intre 2 si 3 ani

  31. Tratamentulformelorspeciale • LAL cu t9;22 -cu tratament conventional DFS <25% transplant : 65% imatinibmesylate inhibitor selectiv al bcr/abl • LAL sugar(2-4% din cazuri)Protocol intensivInterfant Trial Group :EFSla 4 ani 47% • Sindrom Down au risccrescutatit de LAL cit si AML 50-75% sunt LAL au un riscmai mare de a dezvoltacomplicatii legate de tratament in special la MTX ;mucozita ;infectii; mielosupresiesideci o mortalitatemai mare

  32. Complicatii ale tratamentului • Complicatii metabolice : Sindrom de liza tumorala in formele hiperleucocitare Hiperkaliemia, hiperuricemia( insuficienta renala ),hiperfosfatemia, si rar, hipocalcemia Tratament : hiperhidratare, alcalinizare, allopurinol ( inhibitor de xantin oxidase) • Anemia si Trombopenia : tranfuzii • Anomalii de coagulare -coagulare diseminata IV in LAL T si LAL B cu t(17;19) -coagulopatia indusa de Asparaginaza prin inhibitia sintezei proteice incluzind antitrombina 3 plasminogen si figrinogen

  33. Infectia • Mai frecvent bacteriana legata de granulopenie, Candidoza, aspergiloza • Virale : varicela ,Pneumocystis carinii Tiflita • Sindrom specific a cadranului abdominal inferior drept cu distensie abdominal varsaturi, sepsis ( numit si enterocolita necrozanta) complicatie a chemoterapiei intensive Uzual chirurgia nu e indicata Toxicitatea acuta neurologica • -IT chemoterapie , Mtx doze mari-neuropatie periferica la VCR Alte toxicitati acute • Pancreatita la asparaginaza . Hiperglicemia si miopatia la corticoterapie

  34. Efecte pe termen lung • Sechele SNC :disabilitati ,leucoencefalopatie multifocala de mielinizanta • Sechele Cardiace cardiomiopatia la antraciciline • Cataracta :iradiere craniana corticoterapie • A doua malignitate

More Related