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60 ème congrès AASLD Boston du 30 octobre au 3 novembre 2009

60 ème congrès AASLD Boston du 30 octobre au 3 novembre 2009. Post-AASLD : les messages pour la pratique. Web Hépato Session. Web Hépato Session. Comment optimiser le traitement des hépatites chroniques virales ?. Denis Ouzan (Saint-Laurent du Var). Nouvelles molécules Autres hépatopathies.

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60 ème congrès AASLD Boston du 30 octobre au 3 novembre 2009

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Presentation Transcript

  1. 60ème congrès AASLDBoston du 30 octobre au 3 novembre 2009 Post-AASLD :les messages pour la pratique Web Hépato Session

  2. Web Hépato Session Comment optimiser le traitement des hépatites chroniques virales ? Denis Ouzan(Saint-Laurent du Var) Nouvelles molécules Autres hépatopathies Patrick Delasalle(Grasse) Conclusion Bertrand Hanslik (Montpellier) Président de la CommissionHépatologie du CREGG

  3. Bertrand Hanslik Président de la Commission Hépatologie du CREGG (Montpellier) Introduction 60e congrès AASLDBoston du 30 oct au 3 nov 2009

  4. Denis Ouzan Comment optimiser le traitement des hépatites chroniques virales ? 60e congrès AASLDBoston du 30 oct au 3 nov 2009 (Saint-Laurent du Var)

  5. Importance du suivi de la cinétique virale 7 Durée du traitement 6 Rechute Durée avec PCR négative 5 4 log HCV RNA Durée avec PCR négative 3 2 Seuil detection <10 IU/ml 1 RVS 0 Temps EASL 2008– FRIED, Etats-Unis, abstract 7 actualisé

  6. Génotype 1 : Optimisation de la durée du traitement PegIFN+RBV n = 696 48 sem Variable 100 24 sem 48 sem 80 87% 72 sem 77% 72% 70% 60 63% RVS (%) 40 38% 20 0 S12 S4 S8 1ère négativité de l’ARN-VHC AASLD 2009 – Scheizer et al, Autriche , Abstract 34 actualisé Mangia et al, Hepatology 2008

  7. Génotype 3 : quelle durée de traitement ? (1) Étude prospective multicentrique italienne (13 centres) STANDARD PEGα-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 1-1. 2 g/j 24 sem. (n = 190) Traitement 24 sem. 374 malades G3 naïfs n = 116 Traitement 12 sem. ARN VHC S4 négatif VARIABLE PEGα-2b 1,5µg/kg/sem + RBV 1 -1 .2 mg/j 12 ou 36 sem. (n = 184) Traitement 36 sem. ARN VHC S4 positif n = 68 AASLD 2009 – Mangia A., Italie, Abstract 1584 actualisé

  8. % RVS Génotype 3 : quelle durée de traitement ? (2) 83 % 78 % 73 % 57 % 53 % 374 116 123 67 68 ARN positif à S4 ARN négatif à S4 Tous 24 12 24 36 Semaines de traitement : • AASLD 2009 – Mangia A., Italie, Abstract 1584 actualisé

  9. 573 patients traités par PEG-IFN + RBV Evaluation ARN-VHC à S12 et S24 post-traitement (Seuil d’indétectabilité : ARN-VHC ≤ 10 UI (TMA)) Après traitement, prédiction dès S12 de la RVS Prédire la guérison dès S12 post-traitement • S12 post-traitement  71% (408/573) VPP : 99,7% • S24 post-traitement  71% (409/573) AASLD 2009 – Martinot-Peignoux et al, France, Abstract 118 actualisé

  10. Après traitement, prédiction dès S4 de la rechute 573 patients traités par PEG-IFN + RBV Evaluation ARN-VHC à S12et S24 post-traitement (Seuil d’indétectabilité : ARN-VHC ≤ 10 UI (TMA)) Prédire la guérison dès S12 post-traitement • S12 post-traitement  71% (408/573) VPP : 99,7% • S24 post-traitement  71% (409/573) Prédire la rechute dès S4 AASLD 2009 – Martinot-Peignoux et al, France, Abstract 118 actualisé

  11. La RVS permet d’améliorer l’insulinorésistance (IR) 2 255 malades issus de 2 études randomisées HOMA réalisé toutes les 12 semaines Prévalence du HOMA > 3 en fonction de la RVS Génotype 1 Génotype 2/3 RVS Non RVS RVS Non RVS p = 0,83 p = 0,58 44% p = 0,0001 41% 41% 39% p = 0,35 29% 24% 22% 19% Pré / Posttraitement Pré / Post Pré / Post Pré / Post AASLD 2009 – Thompson A, États-Unis, Abstract 117 actualisé

  12. La pioglitazone améliore l’IR mais n’augmente pas la réponse à S12 (1) Etude ouverte, multicentrique, randomisée, 240 patients génotype 1 naïfs de traitement et HOMA > 2 PEG-IFNα-2a 180 μg/sem + RBV 1-1.6 g/j 48 sem (groupe contrôle) Suivi Screen(4 sem.) J0 S12 S48 S72 Randomisation PEG-IFNα-2a 180 μg/sem + RBV 1-1.6 g/j 48 sem + Suivi Pioglitazone 30-45 mg po /j (groupe pioglitazone) J0 S16 S28 S64 S88 AASLD 2009 – Vierling JM., Etats-Unis, Abstract 1571 actualisé

  13. La pioglitazone améliore l’IR mais n’augmente pas la réponse à S12 (2) Réponse virologique à S4 et S12 ARN VHC indétectable - % de patients 60,5% 45,5% 17,5% 5,7% S4 S12 Groupe contrôle Groupe pioglitazone AASLD 2009 – Vierling JM., Etats-Unis, Abstract 1571 actualisé

  14. L’obésité : facteur indépendant associé au risque de décompensation de la cirrhose 123 patients atteints de cirrhose compensée Survenue de complications (ascite, rupture de varices ou encéphalopathie) IMC normal Surpoids Obèse Probabilité de faire une complication 1 0,8 p = 0,011 0,6 0,4 0,2 0 0 20 40 60 80 100 120 AASLD 2009– Berzigotti A, Espagne, Abstract 205 actualisé

  15. Vitamine D : impact sur la réponse à S4 et S12 96 % Placebo + PEG-IFN/RBV Vitamine D + PEG-IFN/RBV 48 % 44 % 18 % S4 S12 • Etude randomisée, 58 patients G1 naïfs : • 27 patients PEG-IFN-2b + RBV + Vit D (1000-4000 UI/j) • 31 patients PEG-IFN-2b + RBV + placebo ARN indétectable (< 50 UI) - % patients AASLD 2009 – Abu-Mouch S, Israël, Abstract LB20 actualisé

  16. Traitement par PEG-IFN + RBV : la neutropénie ne favorise pas les infections 96 infections chez 22% des patients 13 infections sévères PNN < 750 21% Urinaire 22% p = 0,79 PNN > 750 22% Voies resp sup 20% ORL 20% PNN < 375 19% 17% Peau p = 0,76 13% Poumons PNN > 375 22% Gastro 4% 5% Autres Infections selon la neutropénie Infections Taux d’infection (%) AASLD 2009 – Roomer R, Pays-Bas, Abstract 33 actualisé

  17. 1 628 malades (essais de bithérapie pégylée) Origine ethnique déclarée Réponse virologique définie 1 polymorphisme : situé sur le chromosome 19 situé pres du gène de l’IL28B (IFN λ-3) : 2 allèles (C et T) fortement lié à la RVS Prédiction génétique de la réponse à la bithérapie pégylée chez les patients G1 Ge D et al, Nature 2009 46 :399 AASLD 2009 – Thompson AJ, Etats-Unis, Abstract LB5 actualisé

  18. 63% 56% 48% 69 38% 33% 27% 27% 15% 13% Caucasiens Afro-américains Hispaniques n = 1171 n = 300 n = 116 Prédiction génétique de la réponse à la bithérapie pégylée chez les patients G1 RVS (%) Allèles TT Allèles CT Allèles CC  Le génotype de l’IL28B prédit la RVS AASLD 2009 – Thompson AJ, États-Unis, Abstract LB5 actualisé

  19. La réduction de la charge virale est associée indépendamment au génotype de l’IL28B et à l’ethnie (p < 0,0001) 0 0 TT -2,0 -2,0 CT TT -4,0 -4,0 CT CC -6,0 -6,0 CC 4 2 4 12 4 2 4 12 Semaines Semaines Prédiction génétique de la réponse à la bithérapie pégylée chez les patients G1 Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B Caucasiens Afro-américains AASLD 2009 – Thompson AJ., États-Unis, Abstract LB5 actualisé

  20. La séroconversion HBe sous NUC n’est pas durable 132 patients traités par LAM (49%), ADV (26%), ETV (17%),TDF (8%) 42/132 (32%) patients ont eu une séroconversion HBe 100 Réapparition de l’AgHBe ou perte de l’Anti-HBe 80 74 % 60 44 % Taux cumulé de réponse (%) 40 20 Réapparition confirmée de l’AgHBe 0 0 12 24 36 48 Mois après traitement Suivi médian après la séroconversion HBe : 59 [28-103] mois AASLD 2009 – Perquin MJ., Pays-Bas, Abstract 452 actualisé

  21. Le profil de décroissance du titre de l’AgHBs sous PEG-IFNα-2a est associé la négativation de l’AgHBs à 5 ans 120 patients AgHBe- traités par PEG-IFNα-2a pendant 48 sem Décroissance du taux d’AgHBs ≥ 10 % Proportion de patients Perte de l’AgHBs à 5 ans (%) J0 à S24 J0 à S48 Continue oui 51% oui 23% Tardive non 16% oui 11% Précoce oui 5% non 17% Pas de déclin non 28% non 0% AASLD 2009 – Brunetto MR., Italie, Abstract 452 actualisé

  22. Combinaison Interféron/Analogue : des taux de perte d’AgHBs prometteur? S48 S72 Peg IFN α2a (180 µg/sem) + ADV (10 mg/j) (n=92) suivi Analyse intermédiaire : 68 patients en fin du traitement et 63 patients en fin du suivi AASLD 2009 – Takkenberg RB., Hollande, Abstracts 488 & 495 actualisés

  23. Le titrage de l’AgHBs en pratique Prescription : Titre d’AgHBs quantitatif Mesure par le kit Architect quantitatif Abbott (qui nécessite une dilution pour les valeurs >250 UI/mL) Laboratoires spécialisés réalisant le test (Biomnis Ivry , Pasteur Cerba, Alphabio)

  24. Patrick Delasalle Nouvelles molécules dans le traitement du VHC Autres hépatopathies 60e congrès AASLDBoston du 30 oct au 3 nov 2009 (Grasse)

  25. Nouvelles molécules : Phases de développement Préclinique Phase I Phase II Phase III Telaprevir(Janssen-Cilag) Boceprevir(Schering Plough) ITMN-191 R7227 * (Intermune, Roche) TMC 435350* (Tibotec Medivir) BI 201335(Boehringer)* MK 7009(Merck)* R7128(Roche, Pharmasset)* SCH 900518 (Schering Plough) GS9190(Gilead) HCV-796(Wyeth) BI 207127(Boehringer ) VCH-916 (ViroChem Pharma) MK-3281(Merck)  G1b > G1a > G3 VCH-222(ViroChem Pharma) PF-00868554 (Pfizer) ANA 598(Anadys)* AVL-181(Avila) IDX-184(Idenix) ABT-333 (Abbott) PSI-7851 (Pharmasset) ABT- 072 (Abbott)* Inhibiteur protéase Inhibiteur polymérase * Phase pas encore débutée

  26. Nouvelles molécules : en pratique…Per os, toutes les 8h Boceprevir + PegIFN/RBV Telaprevir + PegIFN/RBV AMM européenne Fin 2011 Fin 2011 Commercialisation France Fin 2012 Fin 2012

  27. SPRINT 1 : bocéprevir Malades G1 naïfs non répondeurs à S4 (1) Étude de phase II, randomisée, contrôlée Malades G1 naïfs PEG-INFα-2b + RBV PEG-INFα-2b + RBV PEG-INFα-2b + RBV + boceprevir PEG-INFα-2b + RBV PEG-INFα-2b + RBV + boceprevir PEG-INFα-2b + RBV + boceprevir PEG-INFα-2b + RBV + boceprevir n = 103 Suivi de 24 sem n = 104 Contrôle n = 103 Pré-Ttt n = 103 n = 107 Pas de pré-Ttt S4 S28 S48 AASLD 2009 – Kwo P., États-Unis, Abstract 62 actualisé

  28. p < 0,0001* p < 0,0001* 75% p = 0,005* p = 0,013* 67% 56% 54% 38% 103 103 107 104 103 Peg/RBV 48 sem Peg/RBV/B 28 sem Peg/RBV 4 sem Peg/RBV/B 24 sem Peg/RBV/B 48 sem Peg/RBV 4 sem Peg/RBV/B 44 sem SPRINT 1 : bocéprevir Malades G1 naïfs non répondeurs à S4 (2) Réponse virologique soutenue (< 15 UI/ml) % patients avec ARN-VHC négatif *vs bras contrôle AASLD 2009 – Kwo P., États-Unis, Abstract 62 actualisé

  29. SPRINT 1 : bocéprevir Malades G1 naïfs non répondeurs à S4 (3) RVS (%) en fonction de la réponse à S4 PegIFN / RBV 4 sem + Peg / RBV / B44 sem PegIFN / RBV 4 sem + PegIFN / RBV / B24 sem de 65 à 100% de 67 à 100% 62% 44% 29% 24% 7 9 21 13 9 à 17 3 à 21 ]1-indetec] 0,5 - 1 ]1-indetec] 0,5 - 1 < 0,5 < 0,5 Diminution de l’ARN-VHC par Log10 à S4  45 % de non répondeurs : profil de résistance ? AASLD 2009 – Kwo P., États-Unis, Abstract 62 actualisé

  30. PROVE-2 : Télaprevir Malades G1 naïfs – Etude européenne (1) Étude de phase IIb, randomisée, contrôlée, multicentrique n = 323 Placebo + PEG-IFNα-2a/RBV PR48 (n = 82) TVR + PEG-IFNα-2a/RBV PEG-IFNα-2a / RBV T12/PR24 (n = 81) TVR + PEG-IFNα-2a/RBV T12/PR12 (n = 82) TVR + PEG-IFNα-2a T12/P12 (n = 78) 0 S72 S24 S48 S12 AASLD 2008 – Zeuzem S, Allemagne, Abstract 243 actualisé

  31. PROVE-2 : Télaprevir Malades G1 naïfs – Etude européenne (1) Réponse virologique soutenue % patients avec ARN-VHC négatif p = 0,004* p = 0,12* 69% 60% NS* 46% 36% 49/82 28/72 38/82 56/81 PR 48 T12 / PR24 T12 / PR12 T12 / P12 (pas de RBV) * vs PR48 AASLD 2008 – Zeuzem S, Allemagne, Abstract 243 actualisé

  32. Étude randomisée, en double aveugle Patients naïfs et non répondeurs génotype 1 1000 mg/12h RG7128 1000 mg/12h RG7128 1000 mg/12h RG7128 PEGa-2a-IFN + RBV PEGa-2a-IFN + RBV PEGa-2a-IFN + RBV J1 J4 J14 S48 900 mg/12h RG7227 900 mg/12h RG7227 600 mg/12h RG7227 INFORM-1 : 1ère étude d’association orale antiprotéase + inhibiteur de polymérase (1) NR partiels ou rechuteurs n = 8/2 Cohorte A Cohorte B NR complets n = 8/2 Cohorte C Naïfs n = 8/2 Active/placebo NR complets = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12 AASLD 2009 – Gane EJ., Nouvelle-Zélande, Abstract 193 actualisé

  33. - 4 (-6 à -2,5) 88 -4,9 (-5,3 à – 3,5) 63 50 50 Naïfs 25 13 - 5,1 (-5,9 à -3) 4 4 7 1 2 5 ARN < 43 UI/ml ARN < 15 UI/ml INFORM-1 : 1ère étude d’association orale antiprotéase + inhibiteur de polymérase (2) Réponse virologique à J14 médiane CV en log10 UI/ml (extrêmes) Doses x 2/j (RG7128 mg/RG7227 mg) % patients NR partiels ou rechuteurs 1000/600 - n = 8 NR complets 1000/900 - n = 8 Naïfs 1000/900 - n = 8 AASLD 2009 – Gane EJ., Nouvelle-Zélande, Abstract 193 actualisé

  34. INFORM-1 : Décroissance de - 4 à - 5,1 log10 UI/ml selon le profil du patients à J14 (2) Diminution médiane (log10 UI/ml) de la charge virale ARN-VHC 7 RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227 / RG7128 - naïfs RG7227 / RG7128 - NRC 6 5 4 3 2 LID 1 0 1 3 5 7 9 11 13 Jours LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml AASLD 2009 – Gane EJ., Nouvelle-Zélande, Abstract 193 actualisé

  35. INFORM-1 : Décroissance de - 4 à - 5,1 log10 UI/ml selon le profil du patients à J14 (2) Diminution médiane (log10 UI/ml) de la charge virale ARN-VHC 7 RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227 / RG7128 - naïfs RG7227 / RG7128 - NRC 6 5 AMM = 2016 4 3 2 LID 1 0 1 3 5 7 9 11 13 Jours LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml AASLD 2009 – Gane EJ., Nouvelle-Zélande, Abstract 193 actualisé

  36. Stéatopathie non alcoolique : pas si non-alcoolique que ça ? (1) • n = 1 076 volontaires sains • Fibrotest, Stéatotest et Nashtest • Transferrine désialilée (CDT) (n < 1,6%) • 70 Fibrotest > 0,48 (6,8 %) • Autres critères significatifs : âge, sexe masculin AASLD 2009 – Poynard T, Paris, Abstract 984 actualisé

  37. Cause de fibrose selon la consommation déclarée d’alcool et selon CDT Sous-estimation de la consommation d’alcool (CDT sans risque déclaré) 5 % 16 % 55 % 34 % Maladie alcoolique Stéatose non alcoolique Stéatopathie non alcoolique : pas si non-alcoolique que ça ? (2) Tous p < 0,01 Fibrose avancée présumée (n = 74) Pas de fibrose avancée (n = 1 022) 21% 41% Etiologie/CDT Etiologie/déclaration p = 0,0001 • Prévalence des stéatopathies métaboliques pures surestimée en cas de fibrose • Intérêt de la CDT dans les stéatoses métaboliques ? AASLD 2009 – Poynard T, Paris, Abstract 984 actualisé

  38. Malade cirrhotique Modalités pratiques de l’endoscopie Endoscopie par voie orale vs voie nasale sans sédation 101 patients cirrhotiques (Pq < 100 000/mm3) Etude randomisée en cross-over Evaluation des varices oeso-gastriques  Evaluation comparable : Varices œsophagiennes, gastriques et signes rouges  Meilleure tolérance pour les patients AASLD 2009 – Ko SY, Corée du Sud, Abstract 278 actualisé

  39. Patients cirrhotiques, hospitalisés pour suspicion d’hémorragie digestive par rupture de VO Prise en charge Transfusions à la demande  9 ≤ Hb ≤ 10 g/dl Octréotide, IPP IV, antibiotiques IV Randomisation : Placebo IVvsErythromycine IV (125 mg / 50 ml sérum physiologique - 10 min) 30 min avant endoscopie Erythromycine en pré-endoscopie Efficacité confirmée • Autres facteurs NS : 2ème endoscopie dans les 24h, moyenne des unités sanguines transfusées, pneumopathies d’inhalation, mortalité hospitalière AASLD 2009– Altraïf I, Arabie Saoudite, Abstract 207

  40. 10% HTA 25% 65% Ischémie ou thrombose Troubles du rythme cardiaque Le Sorafenib en pratique Des effets secondaires augmentés • 2 études : Critères d’inclusions identiques à SHARP • Augmentation du risque d’HTA et de la fatigue 1 (n = 38) • Incidence des effets secondaires : 95 % • HTA : 42 % (SHARP : 5 %) • Fatigue : 47 % (SHARP : 22 %) • Augmentation du risque cardio-vasculaire (CV) 2 (n = 91) • 40 évènements CV chez 31 patients • Risque d’ischémie et de thrombose au cours des traitements prolongés 290 jours [37 – 607] 1. AASLD 2009– Iavarone M, Italie, Abstract 1784 2. AASLD 2009– Reig ME, Espagne, Abstract 1676

  41. Penser à l’hépatite E … une histoire de bêtes Hollande • Prélèvement de sang, de foie et de muscle, cerf,sanglier, chevreuil • PCR «conventionnelle » et temps réel « maison » • Sérologie (ELISA) ARN VHE : 8 /106 Anti VHE : 25 - 38 % ARN VHE : 6/39 Anti VHE : 0-18 % PACA • 3 familles, 17 malades • Les malades avaient mangé du figatellu • PCR et microscopie électronique dans 12 figatelli ARN VHE : 7/12 103 à 106 copies/tranche  Attention à la viande crue ou peu cuite ! Reesink HW, Hollande, Abstract 907 actualisé ; Colson P , France, Abstract 912 actualisé

  42. Vaccin anti VHB : Pas de risque accru de maladies auto-immunes (MAI) Base de données médecine générale britannique (> 7 millions de patients) • Critères d’inclusion : > 1 injection vaccin anti-VHB avant 60 ans • Critères d’exclusion • vaccin dans l’année qui précède • antécédent de MAI • antécédent de cancer, traitement immunosuppresseur • infection à VHC, VIH, • insuffisance rénale chronique • Appariement : âge, sexe, année de vaccination, cabinet médical AASLD 2009 – Egbring M., Suisse, Abstract 411 actualisé

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