Distúrbios da hemostasia

1. Distúrbios da hemostasia Rafaela

2. Princípios gerais • Sist. Hemostático normal limita a perda de sangue através da regulação das interações da parede vascular, plaquetas e proteínas plasmáticas da coagulação. • Didaticamente, é dividido em duas etapas: - hemostasia primária - hemostasia secundária • Acontecem simultaneamente, um interferindo no outro. • Faz-se necessário tb a existência de um delicado equilíbrio entre os estímulos pró-coagulantes, anticoagulantes e fibrinolíticos.

3. Hemostasia primária • PLAQUETAS: - fragmentos celulares anucleados que “brotam” de precursores da MO, os megacariócitos. Estes, por sua vez, são derivados de céls mielóides estimuladas pela trombopoetina, produzida pelo fígado e MO. 1/3 sequestrada pelo baço e 2/3 tem vida média de 7 dias. Em repouso possuem o sistema canalicular aberto e diversos grânulos citoplasmáticos.

4. Hemostasia primária • Formação do tampão plaquetário nos locais de lesão, com exposição do tecido subendotelial, em segundos. • 3 componentes da função: - adesão plaquetária - Ativação com liberação dos grânulos - agregação das plaquetas

5. Hemostasia primária: adesão plaquetária • Lesão endotelial – exposição da matriz subendotelial, sendo o principal constituinte o colágeno. • A adesão das plaquetas depende da interação entre a glicoproteína Ia/IIa (GP Ia/IIa) e GP VI da membrana da plaqueta, com as fibrilas de colágeno – rolagem das plaquetas com sua ativação • Esta ligação é estabilizada por uma importante proteína plasmática - o fator de von Willebrand (FvWB) -um multímero produzido normalmente pelas células do endotélio. A ligação entre o FvWB e a superfície da plaqueta se faz por intermédio da chamada glicoproteína Ib (GP Ib). Se o FvWB não existisse, a força da corrente sanguínea não permitiria a adesividade plaquetária por um período de tempo suficiente para dar a continuidade ao processo de hemostasia primária. O FvWB age produzindo uma espécie de 'gancho' entre a plaqueta e o colágeno subendotelial.

6. Hemostasia primária: ativação plaquetária • agonistas plaquetários - colágeno, a trombina e a epinefrina • 1- aumento dos receptores de agregação e de ativação na membrana plasmática • 2- regurgitação dos conteúdos de seus grânulos: cálcio, serotonina (vasoconstrição) e ADP (importante amplificador da ativação plaquetária), fator de von Wiilebrand e fibronectina (aumentam adesividade plaquetária), trombomodulina, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator V • 3- há ativação da fosfolipase C e fosfolipase A2 que transformam fosfatidilinositol e fosfatidilcolina (da membrana) em Ac. Aracdônico, que é tranformado em Tromboxane A2 (TxA2), a partir da ação da enzima ciclooxigenase (COX1). O TxA2 amplifica a ativação e secreção plaquetária. • 4- exposição do fator III (fosfatidilserina), que serve como receptor para os fatores de coagulação

8. Hemostasia primária: agregação plaquetária • Mediada por um receptor de membrana denominado glicoproteína IIb/IIIae utiliza como ponte as moléculas de fibrinogênio que se encontram solúveis no plasma. • Nas plaquetas inativas, as moléculas de gp Ilb/IIIa são incapazes de se ligar ao fibrinogênio.

10. Hemostasia secundária • Reforça o tampão primário • Conjunto de proteínas plasmáticas (todas produzidas pelo fígado) que, ao serem ativadas, ativa umas as outras numa sequencia determinada • O fator que dá início ao processo está em pequeno número, mas é capaz de ativar um número muito maior do próximo fator da cascata, e assim por diante, até chegar na ativação do último fator – a protrombina. • Um quantidade muito grande de protrombina é então convertida em trombina no local da lesão vascular. A trombina finalmente converte o fibrinogênio plasmático em fibrina, para a formação do coágulo, além de contribuir para a ativação plaquetária. • A rede de fibrina acumula hemácias e leucócitos - trombo vermelho (comumente formado na circulação venosa) • trombo branco é aquele composto principalmente por plaquetas (com pouca rede de fibrina) e predomina na circulação arterial

11. Hemostasia secundária • OBS: alguns fatores são dependentes de Vit. K - II, VII, IX, X, proteína C e proteína S • Esses fatores qdo carboxilados tem a capacidade de se ligar a fosfatidilserina na plaqueta, para formação de complexos enzimáticos na sua superfície (aumenta a velocidade de coagulação e restringe o local da coagulação para o sítio de injúria). • Didaticamente é dividida em: via intrínseca, via extrinseca e via comum (laboratório) • As vias intrínseca, extrínseca e comum da coagulação são muito bem documentadas no laboratório (in vitro), mas existem dúvidas sobre o que realmente acontece no organismo (in vivo).

12. Hemostasia secundária • Via intrínseca: Iniciada pelo contato do sangue com superfícies de carga negativa, vidro ou partículas de caolin in vitro. TTPa: exame que avalia essa via Fatores participantes: IX, XI, XII, PK, VIII Culmina na produção do fator Xa • Via extrínseca: Iniciada pelo Fator Tecidual(TF), localizado na matriz subendotelial. TP: exame que avalia essa via Fatores participantes:VII, fator tecidual Culmina na produção do fator Xa • Via comum: O fator Xa converte o fator II (protrombina) em trombina, na presença de cálcio ionizado e de um cofator- o fator Va. A trombina transforma o fibrinogênio plasmático (fator I) em monômeros de fibrina, que logo se combinam para formar polímeros (rede de fibrina ou coágulo). A trombina também ativa os fatores V,VIII e XIII, além de ser um potente ativador plaquetário.

14. Células endoteliais • Endotélio íntegro: regula a trombogênese, pelo bloqueio das hemostasias 1ª e 2ª e secreta agentes fibrinolíticos • 1- inibição da hemostasia 1ª: - produção de NO de PGI2 (prostaciclina): diminuem a responsividade da PLQ aos agonistas - receptor ADPase (ADP- grande ativador- em adenosina - grande inibidor) • 2- inibição da hemostasia 2ª -antitrombina III - trombomodulina, - proteína C, - proteína S, - Heparan-sulfato, - inibidor da via do fator tecidual (TFPI) • 3- estímulo a fibrinólise - ativador tecidual do plasminogênio: ativa somente os plasminogênios aderidos ao coágulo, formando a plasmina – principal fibrinolítico endógeno.

15. Células endoteliais • A plasmina possui uma alta capacidade de degradar os polímeros de fibrina em pequenos fragmentos – os produtos de degradação de fibrina (PDF), como o D-dímero • As raras deficiências hereditárias de antitrombina III ou proteína C (TVP e TEP recorrentes em jovens, púrpura fulminans neonatal e necrose cutânea induzida por Varfarin) ou proteína S acarretam em síndrome de hipercoagulabilidade (ou trombofilia), manifestando-se por fenómenos trombo-embólicos. • Resistência a proteína C (fator V de Leiden): decorrente de um fator V mutante, resistente ao efeito inibitório deste anticoagulante endógeno. (trombofilia hereditária mais freq- 40-50%)

16. Células endoteliais lesionadas • Perda dos mecanismos anti-trombo • Secreção dos corpúsculos de Weibel – Palade pelas artérias da macrovasculatura • Exposição do fator tecidual, colágeno, fibronectina. • Citocinas pró-inflamatórias – placas de ateroma • Endotoxinas bacterianas induz produção de PAI-1 (inibidor do ativador do plasminogênio) – CIVD e choque séptico pela produção de NO, que causa vasodilatação generalizada

17. Avaliação clínica • Distúrbio da hemostasia hereditário: • Geralmente se manifestam na infância, mas eventualmente podem aparecer pela primeira vez na fase adulta. • Distúrbios mais graves (hemofilia A): geralmente se manifestam assim que a criança começa a deambular longe dos pais (3-4 anos) • Distúrbios mais brandos, como a doença de von Willebrand, podem passar despercebidos até a realização de uma extração dentária, de uma amigdalectomia ou alguma outra cirurgia. • A história familiar pode ajudar se for positiva. Se for negativa não exclui de forma alguma os distúrbios hereditários da hemostasia.

18. Avaliação clínica • Distúrbios da hemostasia adquiridos • Acompanhados dos outros sinais e sintomas da doença de base ou história do uso prévio recente de algum medicamento. EX: - CIVD normalmente se associa ao quadro de sepse ou gestação complicada. - Hepatopata com distúrbio da coagulação também apresenta os sinais de insuficiência hepática e hipertensão porta. - Renal crónico que sangra geralmente tem também outras manifestações da síndrome urêmica. - A trombocitopenia adquirida pode estar ou não relacionada a uma causa secundária (leucemia, anemia aplásica, lúpus, infecção etc). - A púrpura trombocitopênica imune (PTI) idiopática é a causa mais comum de distúrbio da hemostasia adquirido não relacionado a causas secundárias.

19. Avaliação clínica: sistema acometido (1ª ou 2ª)

20. Conceitos • Púrpuras: acúmulos de sangue na pele - petéquias: pequenas hemorragias puntiformes na derme (capilares) - equimoses: acúmulo subcutâneo de sg devido ao extravasamento de arteríolas e vênulas - hematomas: mais profundas e palpáveis. • Sangramentos comuns aos dois tipos: hemorragia cerebral, retiniana e digestiva, hematúria e menorragia.

21. Avaliação laboratorial: hemostasia 1ª • 1- contagem de plaquetas: (150.000-450.000) > 100.000/mm3 - não provoca sangramento 50.000 -100.000/mm3 - eventual sangramento acima do normal após trauma grave 20.000 - 50.000/mm3 - sangramento acima do normal após trauma ou cirurgia; eventual sangramento espontâneo (especialmente quando < 30.000/ml3 10.000 - 20.000/mm3 - sangramento espontâneo comum' < 10.000/mm3 - risco de sangramento grave ou incontrolável < 5.000/mm3 - risco muito alto de sangramento grave e fata Plaquetas: diminuídas (PTI, PTT,etc) ou normais (doença de von Willebrand) • 2- tempo de sangramento: (3-7min) tem relação com o número de PLQ e com a sua função Não serve como triagem pré-operatória. Usado para avaliação de diátese hemorrágica

22. Avaliação laboratorial: hemostasia 2ª • 1-Tempo de Tromboplastina Parcial ativado (TTPa): no tubo não há fator tecidual avalia via intrínseca: VIII, IX, XI, XII e via comum VN 25-35seg (faz-se uma relação entre tempo paciente/controle) - Alargado: coagulopatias da via intrínseca e/ou comum. - Outros exemplos: uso de heparina não fracionada, CIVD, dça de VW (VIII) • 2- Tempo de Protrombina (TP) adição do fator tecidual avalia via extrínseca: VII e via comum • VN 10-13seg (INR= relação tempo paciente/controle) • Alargado: coagulopatias da via extrínseca e/ou comum. • Outros exemplos: uso de cumarínicos (warfarim), deficiencia de vit.K, insuficiência hepática, def. do fator VII e X • Obs:a a heparina não alarga TP pq o teste tem tromboplastinas que a inibem

23. Avaliação laboratorial: hemostasia 2ª • 3-Tempo de trombina (TT) adiciona a trombina humana a uma amostra de plasma VN: 5-15 seg, após 60 segundos, o coágulo encontra-se sólido, firme e aderente à parede do tubo quando este é invertido. alargado ou a formação de um coágulo sem as características: afibrinogenemia, hipofibrinogenemia (fibrinogênio plasmático <lOOmg/dL - CIVD) ou disfibrinogenemia, a heparina e o veneno botrópico. • 4- dosagem do fibrinogênio plasmático VN: > lOOmg/dL. diminuído: hipofibrinogenemia hereditária e a CIVD • Na disfibrinogenemia hereditária, o tempo de trombina pode estar alargado, mas a dosagem do fibrinogênio plasmático pode estar normal.

24. Distúrbios plaquetários • desordens numéricas - trombocitopenia e trombocitose • desordens da função plaquetária - hereditárias: trombastenia de Glanzmann síndrome de Bernard-soulier - adquiridas: disf. Plaquetária urêmica Drogas antiplaquetária distúbios mieloproliferativos mielodisplasias

26. Púrpura trombocitopênica imune • As plaquetas são retiradas da circulação como resultado de auto-anticorpos ou imunocomplexos presentes na superfície de sua membrana. São reconhecidas e destruídas no baço. • Pode ser Idiopática ou Secundária (drogas, lupus, HIV, LLC, linfoma não-Hodgkin). • Queda da vida média das plaquetas. • Existem duas formas de PTI Idiopática: • Aguda (infantil): período inferior a 6 meses, resolve espontaneamente em 90% dos casos, incidência entre 2-6 anos, ocorre em 75% dos casos após infecção viral, sangramentos pouco freqüentes. • Crônica (adulto): 3 mulheres/1 homem, faixa etária dos 20-40 anos, início insidioso, com sintomas hemorrágicos intermitentes, sem antecedentes de infecção, não costuma haver esplenomegalia. Remissão espontânea apenas em 10%.

27. Púrpura trombocitopênica imune: diagnóstico • Quadro clínico • Sangramento cutâneo abrupto com petéquias e equimoses, sangramento mucoso, epistaxe, gengivorragia, menorragia, hematúria, sangramento do trato GI e SNC • Exames laboratoriais • Hemograma • Trombocitopenia (<50.000) • Mielograma • MO normal ou aumento do n° megacariócitos • Diagnóstico diferencial de mielodisplasia e leucemias • Diagnóstico de PTI é de exclusão • Hiperesplenismo, hepatopatia, CIVD, uso de drogas, HIV, LES, LLC, etc

28. Púrpura trombocitopênica imune: tratamento • PTI na Infância: remissão espontânea freqüente. Casos graves (<30.000 e sangramento): Corticoesteróides após mielograma (afastar LLA) 2mg/kg/dia predinisona ou Imunoglobulina IV nos casos refratários • PTI adulto: trata quando PLQ<20.000 ou <50.000, com sangramento. Corticóides: prednisona 1mg/kg/dia predinisona, por 4-6 semanas, com redução lenta por 4-6sem resposta + em 70%: PLQ>50.000 remissão completa em 10-30%: PLQ>100.000 mantida por 6 meses • Esplenectomia nos casos refratários ao uso de corticóides • Imunoglobulina nos sangramentos agudos e incoercíveis

29. Púrpura trombocitopênica trombótica • Microangiopatias trombóticas difusas: PTT e CIVD ou localizada (SHU) • Mais comum em mulheres (relação 2:1), 20-40 anos. • Fisiopatologia: injúria endotelial sob estímulos ainda desconhecidos (IC, anticorpos anti-endotélio, infecção viral, toxinas), estimulam a produção de microtrombos que se formam nas arteríolas terminais e na rede capilar (plaquetas e FvWB) – hemostasia 1ª • Conseq: síndrome de anemia hemolítica microangiopática (com esquizócitos - fragmentos de hemácia na periferia), trombocitopenia, sintomas neurológicos, febre e insuficiência renal.

30. Púrpura trombocitopênica trombótica • QUADRO CLÍNICO - anemia hemolítica (mucosas descoradas e ligeiramente ictéricas), - trombocitopenia, - sintomas neurológicos (cefaléia, paralisia de pares cranianos, afasia, hemiparesia, confusão mental, torpor, coma e crise convulsiva), - febre, - insuficiência renal. • Esta pêntade é encontrada em 40% dos pacientes, no restante dos casos, a doença se manifesta apenas como anemia hemolítica, plaquetopenia e distúrbio neurológico.

31. Púrpura trombocitopênica trombótica • Laboratório - HMG: anemia, leucocitose neutrofílica moderada, com algum desvio para esquerda, trombocitopenia (quase sempre < 50.000/mm3), - Critérios para hemólise: reticulocitose acentuada, aumento do LDH (400-1.000 U/ml), elevação da bilirrubina indireta. - Esfregaço do sangue periférico: esquizócitos - um dos critérios mais importantes para o diagnóstico da síndrome. - sedimento urinário (EAS): hematúria e proteinúria. - discreta azotemia e alterações das enzimas hepáticas • OBS: Ao contrário da CIVD, as provas da coagulação (TP, TTPa) estão caracteristicamente normais, a não ser por um leve aumento dos PDF. • Diagnóstico - O diagnóstico pode ser dado com bases clínicas, mas pode ser confirmado por biópsia (pele, gengiva, medula óssea) em 50% dos casos. O achado característico é representado pelos Depósitos Hialinos Subendoteliais.

32. Púrpura trombocitopênica trombótica • Plasmaferese: retira-se todo o plasma do paciente (40ml/Kg), trocando-o por unidades de plasma fresco congelado. • Retirada de multímeros do FVW, dos fatores próagregantes e IC circulantes. • As trocas devem continuar até a completa estabilização do paciente e normalização dos exames laboratoriais. • O período médio é de 10 dias. • OBS: Transfusão de plaquetas é formalmente CONTRAINDICADA na PTT, pelo risco de aumentar a formação dos microtrombos, piorando a função neurológica e renal. • Os casos refratários ou recidivantes exigem terapia alternativa. As mais utilizadas são: plasma criosupernadante, vincristrina e a esplenectomia.

33. Doença de Von Willebrand • Desordem hemorrágica hereditária mais comum. (AD) • Funções: adesão plaquetária ao subendotélio em sítios de lesão vascular e formação de um complexo com o fator VIII, (proteína de transporte), impedindo que o fator VIII seja rapidamente depurado da circulação. (VN 1mg/dl) • Sinais e sintomas de Dist. Hem. Primária. • É uma doença autossômica dominante, portanto a história familiar geralmente é positiva. Existem 3 tipos, sendo os tipos 1 e 2 mais comuns. • A maioria dos indivíduos com DvWB possui a forma leve, isto é, sem hemorragia espontânea. A suspeita sobrevêm quando o indivíduo apresenta um sangramento imediato após trauma ou procedimentos invasivos (ex.: extração dentária).

34. Doença de Von Willebrand • Exames Laboratoriais: TS prolongado, PTTa alargado (def. parcial secundária do fator VIII), demais exames normais. Ou td normal. • Diagnóstico: medida da atividade do FvWB (teste da ristocetina), medida do antígeno do FvWB (Elisa, eletroimunoensaio, látex). • Tratamento: - orientação de evitar drogas antiplaquetárias - reposição do FvWB (mais eficaz) - DDAVP (desmopressina aumenta a síntese endotelial do FvWB): em profilaxia de sangramentos em tipo 1

35. Distúrbios da coagulação • Distúrbios hereditários: hemofilias • Distúrbios adquiridos: deficiência de vit K anticoagulantes e trombolíticos doença hepática CIVD • Obs: Enquanto as desordens hereditárias possuem características clínicas típicas de uma coagulopatia e anormalidades características no coagulograma, as coagulopatias adquiridas geralmente cursam com anormalidades múltiplas na hemostasia, às vezes associadas à trombocitopenia. Muitas vezes, o sangramento é apenas mais uma das complicações da doença de base que levou ao distúrbio hemostático.

36. Distúrbios da coagulação: hemofilias • Doenças hemorrágicas hereditárias, decorrentes de deficiências quantitativas ou defeitos moleculares dos fatores VIII (hemofilia A) ou IX (hemofilia B) • Herança recessiva ligada ao X (sexo masculino) • Manifestações Clínicas: iguais entre A ou B – dist. Hem. 2ª • Grave (Nível do fator: 1%) • Sangramentos espontâneos desde a infância (2-4anos), hemartroses, hemorragias espontâneas freqüentes • 70% (A) e 50% (B) • Moderada (Nível do fator: 1-5%) • Hemorragia após pequenos traumas/cirurgia, hemartroses espontâneas • 15% (A) e 30% (B) • Leve (Nível do fator: 5-30%) • Hemorragia após pequenos traumas/cirurgia, sangramentos espontâneos raros • Freqüência: 15% (A) e 20% (B)

37. Distúrbios da coagulação: hemofilias • Hemartroses: • Manifestações hemorrágicas mais comuns • Joelhos, cotovelos, tornozelos, ombros, coxo-femorais, punhos • Edema, dor, aumento do volume, eritema, aumento da temperatura, limitação do movimento • Hemartroses recorrentes podem causar deformidades • Hematomas musculares • 2ª causa mais comum de sangramentos • Síndrome compartimental • Hematúria, sangramento GI (Hematêmese, melena), Sangramento intracraniano (HAS), Hemorragia no canal espinal (paraplegia

38. Distúrbios da coagulação: hemofilias • Diagnóstico • História clínica • Hemorragias desde a infância, sangramentos intra-articulares, hematomas pós-traumáticos musculares • Exames laboratoriais • Hemograma normal • TTPa alargado • Dosagem de fator VIII e IX alterados

39. Distúrbios da coagulação: hemofilias

40. Distúrbios da coagulação: hemofilias • Tratamento A é diferente da B • Fator VIII purificado e recombinante – para hemorragia no preparo pré ou perioperatório • Fator IX purificado ou recombinante • Tratamento adjuvante para A: • DDAVP = Desmopressina • Produz aumento transitório do fator VIII e fator de VW • Drogas antifibrinolíticas • Terapia adjuvante nos sangramentos de mucosas • Contra-indicadas na presença de hematúria

41. Distúrbios da coagulação adquiridos: CIVD • Ativação dos processos de coagulação, induzida por diferentes mecanismos desencadeantes, levando à formação intravascular de fibrina > obstrução dos vasos da microcirculação > lesão isquêmica • Quase sempre associada à resposta inflamatória sistêmica • Causas • Infecção: Sepse, bacterianas, virais, protozoários • Lesão tecidual: Trauma, pós-operatório, choque, hipoxemia • Neoplasia: Disseminação metastática, leucemia promielocítica • Causas obstétricas: Descolamento prematuro de placenta, embolia de L.A. • Doenças vasculares: Tumores, aneurismas, vasculites • Imunológicas: Reação anafilática, reação transfusicional hemolítica, rejeição de enxertos • Liberação de enzimas: Venenos de animais, pancreatites

42. Distúrbios da coagulação adquiridos: CIVD • Fisiopatogenia: • O mecanismo desencadeante é a lesão endotelial, com liberação e/ou exposição de fator tecidual, exacerbando a coagulação a ponto de levar à formação de fibrina em vários pontos da microvasculatura. • Consumo plaquetas (trombocitopenia), fatores da coagulação (coagulopatia), destruindo hemácias (anemia hemolítica microangiopática, com esquizócitos na periferia) e obstruindo pequenos vasos (gangrena periférica). • OBS: os microtrombos são constituídos principalmente por fibrina! • Ao mesmo tempo que se forma, a fibrina é degradada pelo sistema fibrinolítico endógeno, que encontra-se ativado, aumentando os PDF (produtos de degradação de fibrina, entre eles o D-dímero*) • De todos os fatores, o mais depletado é o fibrinogênio (fator I), que pode chegar a valores indetectáveis. * aparece quando a fibrinólise é resultado da formação prévia de trombos.

43. Distúrbios da coagulação adquiridos: CIVD • Diagnóstico • Suspeitado em qualquer paciente grave, com os fatores de risco, que se apresenta com diátese hemorrágica (hemorragia cutâneo-mucosa, gastrointestinal, pulmonar, cerebral etc) ou sintomas devidos à trombose (como necrose de dedos, de nariz, de pavilhão auricular, rebaixamento do nível de consciência, oligúria, azotemia, etc). • Não existem testes para confirmar ou excluir de modo definitivo o diagnóstico de CIVD • Pode-se utilizar: • Trombocitopenia (<100 00/μl) • Prolongamento TP, TTPA, TT • Redução do nível de fibrinogênio • Aumento dos produtos de degradação de fibrina • Esquizócitos no esfregaço do sangue periférico • IRA, I hepática, gangrena periférica

44. Distúrbios da coagulação adquiridos: CIVD • Tratamento • Eliminação da doença de base • Transfusão de plaquetas • Plaquetas <50 000/μl e sangramento ativo • Transfusão de plasma fresco congelado • Prolongamento de TP ou TTPA + sangramento • Drogas anticoagulantes • Fenômenos trombóticos evidentes • Concentrados de antitrombina III e proteína C (inibidores da coagulação) • Trombose: Heparina EV

45. Terapia antiplaquetária, anticoagulante e fibrinolítica • DROGAS ANTI-PLAQUETARIAS • AAS é capaz de inibir, de maneira irreversível, a ciclooxigenase plaquetaria, reduzindo a produção de TXA2. O efeito, portanto, dura o tempo da meia-vida das plaquetas (5-7 dias). • AINE inibem a função plaquetaria de forma reversível (48h), bloqueando a COX1. • Ticlopidina e o clopidogrel inibem a ativação plaquetária pelo ADP, por bloquearem os seus receptores na membrana das plaquetas. • Inibidores da GP Ilb/IIIa (tirofiban, eptifibatide, abciximab) são os mais potentes antiplaquetários, muito utilizados na síndrome coronariana aguda de alto risco.

46. Terapia antiplaquetária, anticoagulante e fibrinolítica • Anticoagulantes • 1) Heparina: é capaz de se ligar ao anticoagulante endógeno antitrombina III, aumentando intensamente a sua atividade anti-trombina e anti-fator Xa e, em menor escala, anti-IXa, anti-XIa e anti-XII, alargando especialmente o TTPa (entre 1,5 e 2,5) . • A) Heparina Não-Fracionada (HNF): peso molecular entre 4.000 e 16.000 daltons. É perfeitamente capaz de inativar a trombina* e o fator Xa, na presença da antitrombina III. Relação da atividade anti-Xa/anti-trombina é de 1:1 • B) Heparina de Baixo Peso Molecular (HBPM): peso médio entre 4.000 e 5.000 daltons. Inibe fortemente o fator Xa e fracamente a trombina. Enquanto a relação da atividade é de 4:1 com a HBPM. Pela fraca inibição anti-trombina, a HBPM frequentemente não alarga o PTTa

47. Terapia antiplaquetária, anticoagulante e fibrinolítica • Efeitos adversos da heparina são: sangramento, trombocitopenia imune, osteoporose (uso crónico), pela ativação de osteoclastos e outros efeitos (urticária, broncoespasmo, elevação das transaminases etc). • O tratamento da hemorragia por heparina começa com a suspensão de sua infusão. Se o sangramento for leve, esta medida é suficiente, pois a meia-vida da heparina é curta (0,5-lh). Se o sangramento for moderado ou grave, administra-se a protamina, o seu antídoto específico (1mg bloqueia 100 U). • O cálculo é feito para neutralizar metade da heparina que 'entrou' no paciente na última hora. A protamina deve ser infundida lentamente (50mg/10min), para evitar efeitos adversos do tipo bradicardia, depressão miocárdica, hipotensão arterial grave e até mesmo coagulopatia.

48. Terapia antiplaquetária, anticoagulante e fibrinolítica • 2) Cumarínicos (Warfarim) • Agem inibindo a reação de gama-carboxilação dependente da vitamina K para síntese hepática dos fatores II, VII, IX e X,proteína C e proteína S. • O fator VII e a proteína C são os de menor meia-vida plasmática (5-7h), tornando-se depletados nas primeiras 24-48h • O TP (INR) é o primeiro exame a se alterar e, nas primeiras 48h de uso, pode ter efeito procoagulante, piorando a trombose ou provocando uma complicação clássica: Necrose Cutânea Hemorrágica, pela trombose de pequenos vasos. • INR: 2-3 ou entre 3-4 nos casos de maior risco tromboembólico (como as próteses valvares metálicas) • Tratamento do sangramento: suspensão do fármaco; vitamina Kl ou plasma fresco congelado

49. Terapia antiplaquetária, anticoagulante e fibrinolítica

50. Terapia antiplaquetária, anticoagulante e fibrinolítica • 3) trombolíticos • Utilizados no tratamento do IAM, da trombose arterial de membro inferior e no tromboembolismo pulmonar com instabilidade hemodinâmica. • Efeito adverso: sangramento. • Convertem o plasminogênio em plasmina. A) Estreptoquinase: não é fibrino-específico, isto é, atua tanto no plasminogênio ligado à fibrina quanto no plasminogênio livre no plasma. A plasmina formada degrada a fibrina (fibrinólise) e o fibrinogênio plasmático (fibrinogenólise). Os pacientes apresentam hipofibrinogenemia, alargamento do Tempo de Trombina (TT) e aumento dos produtos de degradação da fibrina e fibrinogênio (PDFF). B) rtPA (ativador tecidual do plasminogênio recombinante): é trombolítico fibrino-específico Hemorragia tratada pela reposição de fibrinogênio (através do crioprecipitado ou do plasma fresco congelado) em conjunto com antifibrinolíticos (EACA, ácido tranexâmico).